Gruppo farmacoterapeutico: Terapia cardiaca, altri preparati cardiaci, codice ATC: C01EB17.

Meccanismo d’azione

Ivabradina è un agente puro che abbassa la frequenza cardiaca, agisce tramite inibizione selettiva e specifica della corrente If del pacemaker cardiaco che controlla la depolarizzazione diastolica spontanea nel nodo del seno e regola la frequenza cardiaca. Gli effetti cardiaci sono specifici al nodo del seno con nessun effetto sui tempi di conduzione intra-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, né sulla contrattilità miocardica o sulla ripolarizzazione ventricolare.

Ivabradina può interagire anche con la corrente retinica Ih che assomiglia molto a If cardiaca. Partecipa alla risoluzione temporale del sistema visivo, riducendo la risposta retinica agli stimoli luminosi. In circostanze scatenanti (per esempio, rapidi cambiamenti di luminosità), l’inibizione parziale di Ih da parte dell’ivabradina è alla base dei fenomeni luminosi che possono essere occasionalmente sperimentati dai pazienti. I fenomeni luminosi (fosfeni) sono descritti come un aumento transitorio della luminosità in un’area limitata del campo visivo (vedere paragrafo 4.8).

Effetti farmacodinamici

La principale proprietà farmacodinamica dell’ivabradina nell’uomo è una specifica riduzione dose dipendente della frequenza cardiaca. L’analisi della riduzione della frequenza cardiaca con dosi fino a 20 mg due volte al giorno indica una tendenza verso un effetto plateau che è coerente con un rischio ridotto di bradicardia grave al di sotto dei 40 bpm (vedere paragrafo 4.8).

Alle dosi usualmente raccomandate, la riduzione della frequenza cardiaca è di circa 10 bpm a riposo e durante l’esercizio. Questo porta ad una riduzione del carico di lavoro cardiaco e del consumo di ossigeno del miocardio. Ivabradine non influenza la conduzione intracardiaca, la contrattilità (nessun effetto inotropo negativo) o la ripolarizzazione ventricolare:

– negli studi di elettrofisiologia clinica, l’ivabradina non ha avuto alcun effetto sui tempi di conduzione atrioventricolare o intraventricolare o sugli intervalli QT corretti;

– nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) compresa tra il 30 e il 45%), l’ivabradina non ha avuto alcuna influenza deleteria sulla LVEF.

Efficacia clinica e sicurezza

L’efficacia antianginosa e anti-ischemica dell’ivabradina è stata studiata in cinque studi randomizzati in doppio cieco (tre contro placebo e uno ciascuno contro atenololo e amlodipina). Questi studi hanno incluso un totale di 4.111 pazienti con angina pectoris cronica stabile, di cui 2.617 hanno ricevuto l’ivabradina.

L’ivabradina 5 mg due volte al giorno ha dimostrato di essere efficace sui parametri del test da sforzo entro 3 o 4 settimane di trattamento. L’efficacia è stata confermata con 7,5 mg due volte al giorno. In particolare, il beneficio aggiuntivo rispetto a 5 mg due volte al giorno è stato stabilito in uno studio controllato di riferimento rispetto all’atenololo: la durata totale dell’esercizio al trogolo è stata aumentata di circa 1 minuto dopo un mese di trattamento con 5 mg due volte al giorno e ulteriormente migliorata di quasi 25 secondi dopo un ulteriore periodo di 3 mesi con titolazione forzata a 7,5 mg due volte al giorno. In questo studio, i benefici antianginosi e anti-ischemici dell’ivabradina sono stati confermati in pazienti di 65 anni o più. L’efficacia di 5 e 7,5 mg due volte al giorno è stata coerente in tutti gli studi sui parametri del test da sforzo (durata totale dell’esercizio, tempo di limitazione dell’angina, tempo di insorgenza dell’angina e tempo di depressione del segmento ST di 1 mm) ed è stata associata a una diminuzione di circa il 70% del tasso di attacchi di angina. Il regime di dosaggio due volte al giorno dell’ivabradina ha dato un’efficacia uniforme nelle 24 ore.

In uno studio randomizzato controllato con placebo su 889 pazienti, l’ivabradina data in aggiunta all’atenololo 50 mg una volta al giorno ha mostrato un’efficacia aggiuntiva su tutti i parametri dell’ETT al trogolo dell’attività del farmaco (12 ore dopo l’assunzione orale).

In uno studio randomizzato controllato con placebo su 725 pazienti, l’ivabradina non ha mostrato un’efficacia aggiuntiva rispetto all’amlodipina 10 mg al giorno al trogolo dell’attività del farmaco (12 ore dopo l’assunzione orale) mentre un’efficacia aggiuntiva è stata mostrata al picco (3-4 ore dopo l’assunzione orale).

In uno studio randomizzato controllato con placebo su 1277 pazienti, l’ivabradina ha dimostrato un’efficacia aggiuntiva statisticamente significativa sulla risposta al trattamento (definita come una diminuzione di almeno 3 attacchi di angina a settimana e/o un aumento del tempo alla depressione del segmento ST di 1 mm di almeno 60 s durante un ETT su treadmill) in aggiunta all’amlodipina 5 mg una volta al giorno o alla nifedipina GITS 30 mg una volta al giorno al trough dell’attività del farmaco (12 ore dopo l’assunzione orale di ivabradina) in un periodo di trattamento di 6 settimane (OR = 1.3, 95% CI; p = 0,012). L’ivabradina non ha mostrato un’ulteriore efficacia sugli endpoint secondari dei parametri ETT al trough dell’attività del farmaco, mentre un’ulteriore efficacia è stata mostrata al picco (3-4 ore dopo l’assunzione orale di ivabradina).

L’efficacia dell’ivabradina è stata pienamente mantenuta durante i periodi di trattamento di 3 o 4 mesi negli studi di efficacia. Non ci sono state prove di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) durante il trattamento né di fenomeni di rimbalzo dopo una brusca interruzione del trattamento. Gli effetti antianginosi e anti-ischemici dell’ivabradina sono stati associati a riduzioni dose-dipendenti della frequenza cardiaca e a una diminuzione significativa del prodotto della pressione (frequenza cardiaca x pressione sanguigna sistolica) a riposo e durante l’esercizio. Gli effetti sulla pressione sanguigna e sulla resistenza vascolare periferica erano minori e non clinicamente significativi.

Una riduzione sostenuta della frequenza cardiaca è stata dimostrata nei pazienti trattati con ivabradina per almeno un anno (n = 713). Non è stata osservata alcuna influenza sul metabolismo del glucosio o dei lipidi.

L’efficacia antianginosa e anti-ischemica dell’ivabradina è stata conservata nei pazienti diabetici (n = 457) con un profilo di sicurezza simile rispetto alla popolazione generale.

Un grande studio di outcome, BEAUTIFUL, è stato eseguito in 10917 pazienti con malattia coronarica e disfunzione ventricolare sinistra (LVEF < 40%) in cima alla terapia di fondo ottimale con l’86,9% dei pazienti che ricevevano beta-bloccanti. Il principale criterio di efficacia era il composito di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per MI acuto o ospedalizzazione per nuova insorgenza o peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Lo studio non ha mostrato alcuna differenza nel tasso dell’esito composito primario nel gruppo ivabradina rispetto al gruppo placebo (rischio relativo ivabradina:placebo 1,00, p = 0,945).

In un sottogruppo post-hoc di pazienti con angina sintomatica alla randomizzazione (n = 1507), non è stato identificato alcun segnale di sicurezza per quanto riguarda la morte cardiovascolare, l’ospedalizzazione per MI acuto o lo scompenso cardiaco (ivabradina 12.0% contro placebo 15,5%, p = 0,05).

Un ampio studio di outcome, SIGNIFY, è stato condotto su 19102 pazienti con malattia coronarica e senza insufficienza cardiaca clinica (LVEF > 40%), in aggiunta alla terapia di fondo ottimale. È stato utilizzato uno schema terapeutico superiore alla posologia approvata (dose iniziale 7,5 mg due volte al giorno. (5 mg due volte al giorno, se età ≥ 75 anni) e titolazione fino a 10 mg due volte al giorno). Il principale criterio di efficacia era il composito di morte cardiovascolare o MI non fatale. Lo studio non ha mostrato alcuna differenza nel tasso dell’endpoint primario composito (PCE) nel gruppo ivabradina rispetto al gruppo placebo (rischio relativo ivabradina/placebo 1,08, p = 0,197). La bradicardia è stata riportata dal 17,9% dei pazienti nel gruppo ivabradina (2,1% nel gruppo placebo). Verapamil, diltiazem o forti inibitori del CYP 3A4 sono stati ricevuti dal 7,1% dei pazienti durante lo studio.

Un piccolo aumento statisticamente significativo del PCE è stato osservato in un sottogruppo pre-specificato di pazienti con angina in classe CCS II o superiore al basale (n = 12049) (tassi annuali 3.4% contro 2,9%, rischio relativo ivabradina/placebo 1,18, p = 0,018), ma non nel sottogruppo della popolazione anginosa complessiva in classe CCS ≥ I (n = 14286) (rischio relativo ivabradina/placebo 1,11, p = 0,110).

La dose più alta di quella approvata usata nello studio non ha spiegato completamente questi risultati.

Lo studio SHIFT era un grande studio multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 6505 pazienti adulti con CHF cronico stabile (da ≥ 4 settimane), classe NYHA da II a IV, con una frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (LVEF ≤ 35%) e una frequenza cardiaca a riposo ≥ 70 bpm.

I pazienti hanno ricevuto una cura standard che comprendeva beta-bloccanti (89%), ACE inibitori e/o antagonisti dell’angiotensina II (91%), diuretici (83%) e agenti anti-aldosterone (60%). Nel gruppo ivabradina, il 67% dei pazienti è stato trattato con 7,5 mg due volte al giorno. La durata mediana del follow-up è stata di 22,9 mesi. Il trattamento con ivabradina è stato associato a una riduzione media della frequenza cardiaca di 15 bpm da un valore basale di 80 bpm. La differenza nella frequenza cardiaca tra i bracci di ivabradina e placebo era di 10,8 bpm a 28 giorni, 9,1 bpm a 12 mesi e 8,3 bpm a 24 mesi.

Lo studio ha dimostrato una riduzione del rischio relativo clinicamente e statisticamente significativa del 18% nel tasso dell’endpoint primario composito di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso cardiaco (hazard ratio: 0,82, 95% CI – p<0,0001) evidente entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. La riduzione del rischio assoluto è stata del 4,2%. I risultati sull’endpoint primario sono principalmente guidati dagli endpoint dell’insufficienza cardiaca, l’ospedalizzazione per peggioramento dell’insufficienza cardiaca (rischio assoluto ridotto del 4,7%) e i decessi per insufficienza cardiaca (rischio assoluto ridotto dell’1,1%).

Effetto del trattamento sull’endpoint primario composito, i suoi componenti e gli endpoint secondari

La riduzione dell’endpoint primario è stata osservata in modo coerente indipendentemente dal sesso, dalla classe NYHA, dall’eziologia dello scompenso cardiaco ischemico o non ischemico e dalla storia di diabete o ipertensione.

Nel sottogruppo di pazienti con HR ≥ 75 bpm (n = 4150), è stata osservata una maggiore riduzione dell’endpoint primario composito del 24% (hazard ratio: 0,76, 95% CI – p<0,0001) e per altri endpoint secondari, tra cui la morte per tutte le cause (hazard ratio: 0,83, 95% CI – p = 0,0109) e la morte CV (hazard ratio: 0,83, 95% CI – p = 0,0166). In questo sottogruppo di pazienti, il profilo di sicurezza dell’ivabradina è in linea con quello della popolazione complessiva.

Un effetto significativo è stato osservato sull’endpoint primario composito nel gruppo complessivo di pazienti in terapia con beta-bloccanti (hazard ratio: 0,85, 95% CI ). Nel sottogruppo di pazienti con HR ≥ 75 bpm e con la dose target raccomandata di beta-bloccante, non è stato osservato alcun beneficio statisticamente significativo sull’endpoint primario composito (hazard ratio: 0,97, 95% CI ) e su altri endpoint secondari, tra cui l’ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso cardiaco (hazard ratio: 0.79, 95% CI ) o la morte per insufficienza cardiaca (hazard ratio: 0,69, 95% CI ).

C’è stato un miglioramento significativo della classe NYHA all’ultimo valore registrato, 887 (28%) dei pazienti con ivabradina sono migliorati rispetto ai 776 (24%) dei pazienti con placebo (p = 0,001).

In uno studio randomizzato controllato con placebo su 97 pazienti, i dati raccolti durante specifiche indagini oftalmologiche, volte a documentare la funzione dei sistemi di coni e bastoncelli e della via visiva ascendente (cioè elettroretinogramma, campi visivi statici e cinetici, visione a colori, acuità visiva), in pazienti trattati con ivabradina per angina pectoris cronica stabile per 3 anni, non hanno mostrato alcuna tossicità retinica.

Popolazione pediatrica

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato eseguito su 116 pazienti pediatrici (17 mesi, 36 anni e 63 anni) con CHF e cardiomiopatia dilatativa (DCM) in aggiunta al trattamento di fondo ottimale. 74 hanno ricevuto ivabradina (rapporto 2:1).

La dose iniziale era 0,02 mg/kg bid in mesi di età, 0,05 mg/kg bid in anni e anni <40 kg, e 2,5 mg bid in anni e ≥ 40 kg. La dose è stata adattata a seconda della risposta terapeutica con dosi massime di 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid e 15 mg bid rispettivamente. In questo studio, l’ivabradina è stata somministrata come formulazione liquida orale o come compressa due volte al giorno. L’assenza di differenza farmacocinetica tra le 2 formulazioni è stata dimostrata in uno studio randomizzato a due periodi cross-over in aperto su 24 volontari adulti sani.

Una riduzione del 20% della frequenza cardiaca, senza bradicardia, è stata raggiunta dal 69,9% dei pazienti nel gruppo ivabradina contro il 12,2% nel gruppo placebo durante il periodo di titolazione da 2 a 8 settimane (Odds Ratio: E = 17,24, 95% CI ).

Le dosi medie di ivabradina che permettevano di raggiungere un HRR del 20% erano 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid e 4,1 ± 2,2 mg bid nei sottogruppi di età anni, anni e <40 kg e anni e ≥ 40 kg, rispettivamente.

LVEF medio è aumentato dal 31,8% al 45,3% a M012 nel gruppo ivabradina contro il 35,4% al 42,3% nel gruppo placebo. C’è stato un miglioramento della classe NYHA nel 37,7% dei pazienti con ivabradina rispetto al 25,0% del gruppo placebo. Questi miglioramenti non erano statisticamente significativi.

Il profilo di sicurezza, per un anno, era simile a quello descritto nei pazienti adulti con CHF.

Gli effetti a lungo termine dell’ivabradina sulla crescita, la pubertà e lo sviluppo generale, nonché l’efficacia a lungo termine della terapia con ivabradina nell’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare non sono stati studiati.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con il prodotto di riferimento contenente ivabradina in tutte le sottopopolazioni pediatriche per il trattamento dell’angina pectoris.