Isabella non lasciò il Portogallo per altre otto settimane. Suo padre fece preparare una flotta e un corredo e il 19 ottobre 1429, con una flottiglia di circa 20 navi, Isabella, accompagnata da quasi 2000 portoghesi, lasciò per sempre il Portogallo. Dopo un viaggio di undici settimane in cui la flotta fu assalita da tempeste che causarono la perdita di diverse navi e di gran parte del suo corredo nuziale, il convoglio raggiunse Sluys il 25 dicembre 1429. La duchessa sbarcò il giorno seguente dove lei e Filippo celebrarono il loro formale matrimonio religioso due settimane dopo, il 7 gennaio 1430.
Con suo marito, e accompagnata dalla contessa di Namur, Jeanne de Harcourt, Isabella viaggiò poi attraverso i principali territori della Borgogna: da Gand (16 gennaio) a Kortrijk (13 febbraio) a Lille, e poi a Bruxelles, Arras, Péronne-en-Mélantois, Mechelen e, a metà marzo Noyon, dove Isabella, ormai incinta, scelse di riposare per tutta la primavera, partendo solo quando Giovanna d’Arco condusse una campagna contro la vicina Compiègne. Tornò poi a Gand, dove si occupò di una potenziale rivolta delle corporazioni.
Isabella era inizialmente impreparata allo stile sontuoso della vita di corte in Borgogna, una delle più stravaganti d’Europa. L’infanta portoghese, descritta dall’ambasciata borgognona che aveva negoziato il suo matrimonio come una suora al loro primo incontro, e ora vestita con abiti larghi e pannelli piatti per nascondere la sua gravidanza, sembrava particolarmente sciatta alla sua nuova corte. Più sconvolgente per Isabella, tuttavia, era il comportamento di suo marito. Le aveva fatto una pioggia di regali quando era arrivata, e ancora di più quando era rimasta incinta; eppure, aveva fatto capire che non aveva alcuna intenzione di mantenere i suoi voti di fedeltà e castità. Mantenne numerose donne come amanti, la maggior parte delle quali viveva lontano dalla corte, e ben 50 figli illegittimi.
Isabella diede alla luce il suo primo figlio il 30 dicembre 1430 a Coudenberg a Bruxelles, un anno dopo il suo matrimonio. Il bambino, Antoine, malaticcio alla nascita, fu battezzato il 16 gennaio 1431, e subito dopo entrambi i genitori partirono per occuparsi degli affari ducali. Entro l’autunno di quell’anno, Isabella era di nuovo incinta del loro secondo figlio, Giuseppe; cosa più importante, aveva trascorso un lungo periodo di tempo continuo con il marito, e aveva dimostrato la sua intelligenza e le sue capacità, così come il suo impegno per l’indipendenza della Borgogna. Per questo motivo, quando Carlo VII di Francia iniziò ad attaccare la Borgogna nel gennaio 1432, Filippo – lasciando Coudenburg per difendere Digione – ordinò che lei lo rappresentasse durante la sua assenza. Antoine e Joseph morirono entrambi nel 1432, ma la duchessa diede poi alla luce il futuro Carlo il Temerario il 10 novembre 1433.
Isabella era una donna raffinata e intelligente che amava circondarsi di artisti e poeti. Fu una generosa mecenate delle arti. In politica, ebbe una grande influenza su suo figlio, ma ancora di più su suo marito, che rappresentava in diverse conferenze diplomatiche e per il quale governava quando lui era assente. In particolare, negoziò molti dei matrimoni dei membri della sua corte, tra cui il matrimonio di suo figlio Carlo con Caterina di Francia. Si preoccupò anche in modo particolare per Maria di Guelders, che assisteva Caterina. Isabella aiutò ad organizzare il suo matrimonio con Giacomo II di Scozia, che l’avrebbe resa regina.