FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è espresso sulla superficie cellulare sia delle cellule normali che di quelle tumorali e svolge un ruolo nei processi di crescita e proliferazione cellulare. Alcune mutazioni attivanti dell’EGFR (delezione dell’esone 19 o mutazione puntiforme dell’esone 21 L858R) all’interno delle cellule NSCLC sono state identificate come contribuenti alla promozione della crescita delle cellule tumorali, bloccando l’apoptosi, aumentando la produzione di fattori angiogenici e facilitando i processi di metastasi.

Gefitinib inibisce reversibilmente l’attività chinasica dell’EGFR wild-type e di alcune mutazioni attivanti, impedendo l’autofosforilazione dei residui di tirosina associati al recettore, inibendo così l’ulteriore segnalazione a valle e bloccando la proliferazione EGFR-dipendente.

L’affinità di legame di Gefitinib per la delezione dell’esone 19 dell’EGFR o la mutazione puntiforme dell’esone 21 L858R è superiore alla sua affinità per l’EGFR wild-type. Gefitinib inibisce anche la segnalazione mediata da IGF e PDGF a concentrazioni clinicamente rilevanti; l’inibizione di altri recettori tirosin-chinasici non è stata completamente caratterizzata.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

La biodisponibilità orale media di gefitinib è del 60%, con livelli plasmatici di picco che si verificano 3-7 ore dopo la somministrazione. Il cibo non altera la biodisponibilità di gefitinib in misura clinicamente significativa. IRESSA può essere somministrato con o senza cibo. Gefitinib è ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di distribuzione medio allo stato stazionario di 1400 L dopo somministrazione endovenosa. Il legame in vitro di gefitinib alle proteine plasmatiche umane (albumina del siero e glicoproteina α1-acida) è del 90%, indipendente dalle concentrazioni del farmaco. Gefitinib è un substrato per la Pglicoproteina di trasporto di membrana (P-gp), ma è improbabile che influenzi l’assorbimento di gefitinib in quanto la P-gp è saturata a concentrazioni più elevate.

Metabolismo ed eliminazione

Gefitinib subisce un esteso metabolismo epatico negli esseri umani, prevalentemente ad opera del CYP3A4. Sono stati identificati tre siti di biotrasformazione: metabolismo del gruppo N-propossimorfolino, demetilazione del costituente metossi sulla chinazolina e defluorinazione ossidativa del gruppo fenile alogenato. Cinque metaboliti sono stati completamente identificati negli estratti fecali e il principale componente attivo era O-desmetil gefitinib prodotto dal metabolismo CYP2D6 e rappresentava il 14% della dose.

Otto metaboliti sono stati identificati nel plasma umano. Solo O-desmetil gefitinib ha un’esposizione paragonabile al gefitinib. Anche se questo metabolita ha un’attività EGFR-TK simile a quella di gefitinib nel test dell’enzima isolato, aveva solo 1/14 della potenza di gefitinib in uno dei test basati sulle cellule.

Gefitinib viene eliminato principalmente dal fegato, con una clearance plasmatica totale e un’emivita di eliminazione di 48 ore dopo la somministrazione endovenosa. La variabilità inter-soggetto (coefficiente di variazione) per l’AUC in soggetti sani è stata del 67%. La somministrazione orale giornaliera di gefitinib a pazienti con cancro ha portato a un accumulo di due volte rispetto alla somministrazione di una singola dose. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro 10 giorni dalla somministrazione giornaliera. L’escrezione di gefitinib e dei suoi metaboliti avviene prevalentemente attraverso le feci (86%), con l’eliminazione renale che rappresenta meno del 4% della dose somministrata.

Popolazioni specifiche

Età, sesso, peso corporeo, etnia o funzione renale

Le analisi farmacocinetiche della popolazione suggeriscono che l’età del paziente, il peso corporeo, l’etnia (popolazioni incluse) o la clearance della creatinina (sopra 20 mL/min) non hanno un effetto clinicamente significativo sulla concentrazione di picco prevista allo stato stazionario di gefitinib. Le analisi farmacocinetiche di popolazione dello studio 1 hanno mostrato che le donne avevano un’esposizione superiore del 27% rispetto agli uomini; tuttavia, questa differenza non è stata identificata nelle analisi di altri studi clinici su gefitinib. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose basato sul sesso del paziente.

Malattia epatica

L’esposizione sistemica di gefitinib è stata confrontata tra pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave dovuta a cirrosi (secondo la classificazione Child-Pugh) e soggetti sani con funzione epatica normale (N=10/gruppo). L’esposizione sistemica media (AUC0-∞) è stata aumentata del 40% nei pazienti con compromissione lieve, del 263% nei pazienti con compromissione moderata e del 166% nei pazienti con compromissione epatica grave. In uno studio che ha confrontato 13 pazienti con metastasi epatiche e compromissione epatica moderata con 14 pazienti con metastasi epatiche e funzione epatica normale, l’esposizione sistemica di gefitinib era simile.

CYP2D6 Poor Metabolizer

CYP2D6 metabolizza gefitinib a O-desmethyl gefitinib in vitro. Nei metabolizzatori poveri del CYP2D6 sani, la concentrazione di O-desmetil gefitinib non era misurabile e l’esposizione media a gefitinib era 2 volte più alta rispetto ai metabolizzatori estesi. Questo aumento dell’esposizione nei poveri metabolizzatori del CYP2D6 può essere clinicamente importante perché alcune reazioni avverse al farmaco sono correlate alla maggiore esposizione di gefitinib. Nessun aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con un genotipo noto di CYP2D6 povero metabolizzatore, ma questi pazienti devono essere strettamente monitorati per le reazioni avverse. L’impatto dei farmaci inibitori del CYP2D6 sulla farmacocinetica di gefitinib non è stato valutato. Tuttavia, precauzioni simili devono essere usate quando si somministrano inibitori del CYP2D6 con IRESSA a causa della possibilità di un aumento dell’esposizione in questi pazienti.

Un’analisi esplorativa della risposta all’esposizione ha mostrato un aumento dell’incidenza della malattia polmonare interstiziale (ILD) con un aumento superiore a 2 volte dell’esposizione a gefitinib.

Interazioni farmaco-farmaco

Forte induttore del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina (600 mg QD per 16 giorni), un forte induttore del CYP3A4, con gefitinib (500 mg in dose singola il giorno 10 della somministrazione di gefitinib) ha ridotto l’AUC media di gefitinib dell’83% .

Inibitore del CYP3A4

La somministrazione concomitante di itraconazolo (200 mg QD per 12 giorni), un inibitore del CYP3A4, con gefitinib (250 mg in dose singola il giorno 4 della somministrazione di itraconazolo) a soggetti maschi sani, ha aumentato l’AUC media di gefitinib dell’80% .

Farmaci che influenzano il pH gastrico

La co-somministrazione di alte dosi di ranitidina con bicarbonato di sodio (per mantenere il pH gastrico sopra il pH 5.0) a soggetti sani ha diminuito l’AUC media di gefitinib del 47%.

Negli studi sul microsoma epatico umano, gefitinib non ha avuto alcun effetto inibitorio sulle attività di CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4 a concentrazioni comprese tra 2 e 5000 ng/mL. Alla più alta concentrazione studiata (5000 ng/mL), gefitinib ha inibito il CYP2C19 del 24% e il CYP2D6 del 43%.

L’esposizione al metoprololo, un substrato del CYP2D6, è stata aumentata del 30% quando è stato dato il giorno 15 della somministrazione di gefitinib (500 mg al giorno per 28 giorni) in pazienti con tumori solidi.

Studi clinici

Cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC)

Studio 1

L’efficacia e la sicurezza di IRESSA per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC metastatico contenente delezioni dell’esone 19 di EGFR o mutazioni di sostituzione L858R sono state dimostrate in uno studio clinico multicentrico, a braccio singolo, in aperto (Studio 1). Un totale di 106 pazienti nativi al trattamento con NSCLC metastatico positivo alla mutazione EGFR hanno ricevuto IRESSA alla dose di 250 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o fino a tossicità intollerabile. La principale misura di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo RECIST v1.1 come valutato sia da una Blinded Independent Central Review (BICR) che dagli investigatori. La durata della risposta (DOR) era un’ulteriore misura di risultato. I pazienti eleggibili dovevano avere una delezione nell’esone 19 di EGFR o una mutazione di sostituzione L858R, L861Q o G719X e nessuna mutazione T790M o S768I o inserzione dell’esone 20 nei campioni di tumore come determinato prospetticamente da un test di sperimentazione clinica. I campioni tumorali di 87 pazienti sono stati analizzati retrospettivamente usando il kit PCR therascreen® EGFR RGQ.

Le caratteristiche della popolazione in studio erano: età mediana 65 anni, età di 75 anni o più (25%), età inferiore a 65 anni (49%), bianchi (100%), donne (71%), mai fumatori (64%), WHO PS 0 (45%), WHO PS 1 (48%), WHO PS 2 (7%), e istologia adenocarcinoma (97%). Sessanta pazienti avevano delezioni dell’esone 19 (65%), 29 pazienti avevano sostituzione L858R (31%), mentre due pazienti ciascuno aveva tumori con mutazione di sostituzione L861Q o G719X.

La durata mediana del trattamento era 8,0 mesi. I risultati di efficacia dallo studio 1 sono riassunti di seguito.

Tabella 3 – Risultati di efficacia nello studio 1

Parametro di efficacia	Valutazione BICR1 (n=106)2	Valutazione dell’investigatore (n=106)
Tasso di risposta obiettivo3	50%	70%
(95% CI)	(41, 59)	(61, 78)
Tasso di risposta completa	0.9%	1.9%
Tasso di risposta parziale	49%	68%
Durata media della risposta (mesi)	6.0	8.3
(95% CI)	(5.6, 11.1)	(7.6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 pazienti senza lesione target al basale rilevata dalla BICR sono stati considerati non responders 3 Determinati dal RECIST v 1.1

I tassi di risposta erano simili nei pazienti i cui tumori avevano delezioni dell’esone 19 di EGFR e mutazioni di sostituzione dell’esone 21 L858R. Due risposte parziali sono state osservate in entrambi i pazienti i cui tumori avevano la mutazione di sostituzione G719X con durata della risposta di almeno 2,8 mesi e 5,6 mesi, rispettivamente. Uno dei due pazienti i cui tumori avevano la mutazione di sostituzione L861Q anche raggiunto una risposta parziale con durata della risposta di almeno 2,8 mesi.

Studio 2

I risultati dello studio 1 sono stati supportati da un’analisi esplorativa di un sottoinsieme di uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto (studio 2) condotto in pazienti con NSCLC metastatico di istologia adenocarcinoma che ricevono il trattamento di prima linea. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere IRESSA 250 mg per via orale una volta al giorno o fino a 6 cicli di carboplatino/paclitaxel. I risultati di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) come valutato da BICR.

La popolazione del sottogruppo consisteva in 186 di 1217 pazienti (15%) determinati come EGFR positivi dallo stesso test clinico utilizzato nello studio 1 e con scansioni radiografiche disponibili per una valutazione retrospettiva da BICR. In questo sottogruppo, c’erano 88 pazienti trattati con IRESSA e 98 pazienti trattati con carboplatino/paclitaxel.

Le caratteristiche demografiche e basali di questo sottogruppo erano un’età mediana di 59 anni, età di 75 anni o più (7%), età inferiore a 65 anni (70%), asiatici (100%), donne (83%), mai fumatori (96%), istologia di adenocarcinoma (100%) e PS 0-1 (94%).

La durata mediana del trattamento per i pazienti trattati con IRESSA era di 9,8 mesi. L’hazard ratio per la PFS ha favorito i pazienti trattati con IRESSA con una PFS mediana di 10,9 mesi per i pazienti trattati con IRESSA e 7,4 mesi per i pazienti trattati con carboplatino/paclitaxel come valutato da BICR. Inoltre, il tasso di risposta obiettiva era del 67% (95% CI: 56, 77) per i pazienti trattati con IRESSA e del 41% (95% CI: 31, 51) per i pazienti trattati con carboplatino/paclitaxel in base alla valutazione BICR. La durata mediana della risposta è stata di 9,6 mesi per i pazienti trattati con IRESSA e di 5,5 mesi per i pazienti trattati con carboplatino/paclitaxel.