Modello di iperomocisteinemia: Patologia vascolare primaria-Microemorragia
L’iperomocisteinemia (HHcy) è riconosciuta come un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999), così come l’AD (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). Livelli elevati di omocisteina plasmatica inducono da soli deficit cognitivi in modelli di topi e ratti (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Troen, 2005; Jadavji et al., 2012). HHcy può essere ottenuto geneticamente o attraverso la modifica della dieta. Geneticamente, la delezione della cistationina-beta-sintasi (CBS) o dei geni della metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) provoca HHcy (Jadavji et al., 2012; Lentz et al., 2000; Mikael et al., 2009). HHcy è classificato come lieve (12-30 μmol/L), moderato (30-100 μmol/L) o grave (>100 μmol/L) (Ernest et al., 2005). Nei topi, la HHcy può essere indotta somministrando una dieta carente di vitamine B6, B12 e B9 integrata con metionina per 14 settimane o 6 mesi. Questa dieta fa sì che la via metabolica a 1 carbonio produca HHcy con una scomposizione minima in cisteina. Topi di 6-12 mesi di età mostrano significativi aumenti dei livelli di omocisteina nel plasma sia nei topi wild-type (WT) che in quelli APP/presenilina (PS1) quando alimentati con questa dieta (Sudduth et al., 2013, 2014). Inoltre, la delezione del gene MTHFR, o del gene CBS, provoca HHcy nei topi (Lentz et al., 2000; Chen et al., 2001; Devlin et al., 2004). Infine, l’integrazione dietetica di topi con Hcy può provocare HHcy lieve (Thampi et al., 2008).
Sudduth et al. (2014) trovato in APP/PS1 topi con HHcy moderato che HHcy non ha influenzato i livelli di beta amiloide (Aβ), ma deposizione di amiloide era più associato con la vascolarizzazione. Nella corteccia frontale e nell’ippocampo, c’era una riduzione del 50%-60% dell’amiloide parenchimale e più del doppio della quantità di CAA nei topi APP/PS1 HHcy rispetto ai topi APP/PS1 di controllo. Inoltre, sembrava esserci un effetto additivo di HHcy nei topi APP/PS1 sui deficit comportamentali nel labirinto d’acqua a braccio radiale. Altri studi hanno anche dimostrato in modelli murini che HHcy non altera significativamente i livelli di Aβ (Bernardo et al., 2007; Zhuo e Pratico, 2010). Importante, questi risultati sembrano tradurre alla condizione umana, dove elevati livelli plasmatici di omocisteina sono stati associati con una maggiore atrofia ippocampale indipendente dal carico di amiloide del cervello (Choe et al., 2014).
Il meccanismo sottostante (s) da cui risultati HHcy in patologia cerebrovascolare e deterioramento cognitivo rimane poco compreso al momento di scrivere questo capitolo, tuttavia, gli studi sono in corso. Un obiettivo primario è lo stress ossidativo e la risposta infiammatoria. I topi con HHcy moderata mostrano una significativa risposta proinfiammatoria nel cervello, come dimostrato dall’espressione di citochine come l’interleuchina (IL) 1β, fattore di necrosi tumorale (TNF) α e IL-6 (Sudduth et al., 2013). Inoltre, quando HHcy è stato indotto in APP/PS1 topi, lo stato neuroinfiammatorio sembrava passare da una riparazione delle ferite / stato antinfiammatorio allo stato proinfiammatorio (Sudduth et al, 2014), indicando HHcy è un potente stimolo infiammatorio.
MMP9 è un mediatore critico per la trasformazione emorragica dopo un evento ischemico cerebrale, la formazione WML, e la rottura della BBB in VCID (Klein e Bischoff, 2011; Candelario-Jalil et al., 2011). MMP9 è anche regolata dalle citochine proinfiammatorie IL-1b e TNFα (Klein e Bischoff, 2011; Loesch et al., 2010; Chakrabarti et al., 2006). A sua volta, la MMP9 regola le forme attive di queste citochine. L’aumento dell’espressione e dell’attività del sistema MMP9 è stato associato all’emorragia cerebrale derivante dalla CAA (Sudduth et al., 2014; Lee et al., 2005; Hernandez-Guillamon et al., 2012; Zhao et al., 2015).
Hallacoglu et al. (2011) hanno sviluppato un metodo di spettroscopia non invasiva nel vicino infrarosso per ottenere misure quantitative e dinamiche della concentrazione assoluta di emoglobina cerebrale e della saturazione di ossigeno. Questo metodo può aiutare a determinare l’entità della disfunzione microvascolare in VCID. I ratti alimentati con una dieta carente di soli folati hanno esibito valori basali significativamente inferiori di ossiemoglobina, concentrazione totale di emoglobina e saturazione di ossigeno dell’emoglobina. Pertanto, anormalità microvascolare e diminuita consegna di ossigeno è un potenziale meccanismo di deterioramento cognitivo in HHcy.