L’iperekplessia è nota per essere causata da una varietà di geni, che codificano proteine pre e postsinaptiche. I sintomi visualizzati, così come le forme di ereditarietà, variano in base a quale gene è affetto.

GLRA1Edit

Il primo gene collegato in modo definitivo all’iperekplessia è stato GLRA1. Il gene GLRA1 codifica la subunità alfa-1 del recettore della glicina, che, insieme alla subunità beta del recettore della glicina, forma i recettori sinaptici della glicina. I recettori inibitori della glicina sono canali di cloruro legati a un ligando che facilitano le risposte rapide nel tronco cerebrale e nel midollo spinale. I recettori omomerici della glicina composti esclusivamente da subunità alfa-1 mostrano una normale elettrofisiologia dei canali ionici ma non sono sequestrati alla giunzione sinaptica. I recettori nativi della glicina sono quindi supposti essere eteromeri delle subunità alfa-1 e beta, in un rapporto 3:2 o 2:3.

In questi eteromeri, si ritiene che le subunità alfa-1 legano la glicina e subiscono un cambiamento conformazionale, inducendo un cambiamento conformazionale nel pentamero, causando l’apertura del canale ionico. Anche se l’eredità autosomica dominante è stata inizialmente riportata, ci sono almeno altrettanti casi descritti con eredità autosomica recessiva. Finora, la regola generale è che le mutazioni che causano proteine strutturalmente normali che non possono legare la glicina o non possono adeguatamente subire un cambiamento conformazionale richiesto risulterà in una forma dominante della malattia, mentre le mutazioni che risultano in subunità troncate o selvaggiamente malformate che non possono essere integrate in una proteina recettore risulterà in una forma recessiva.

GLRBEdit

Il gene GLRB codifica la subunità beta del recettore della glicina. I recettori omomerici della glicina composti da subunità beta non si aprono in risposta alla stimolazione della glicina, tuttavia, la subunità beta è essenziale per la corretta localizzazione del recettore attraverso le sue interazioni con la gefirina, che risulta nel raggruppamento del recettore nella fessura sinaptica. Come tale, i difetti all’interno del gene GLRB mostrano un’eredità autosomica recessiva.

SLC6A5Edit

Il gene SLC6A5 codifica il trasportatore GlyT2, un trasportatore neuronale pre-sinaptico di re-uptake della glicina. Rispetto al trasportatore GlyT1, che si trova soprattutto nelle cellule gliali, GlyT2 aiuta a mantenere un’alta concentrazione di glicina nel terminale assonico dei neuroni glicinergici. Mutazioni del gene SLC6A5 sono state associate all’ipereflessività in modo autosomico recessivo. Si ipotizza che i difetti di questo gene influenzino l’incorporazione del trasportatore nella membrana cellulare o la sua affinità per le molecole che trasporta: ioni sodio, ioni cloruro e glicina. Ognuna di queste azioni ridurrebbe drasticamente la capacità della cellula presinaptica di produrre le alte concentrazioni vescicolari di glicina necessarie per una corretta neurotrasmissione della glicina. GPHN e ARHGEF9 sono spesso inclusi negli elenchi delle cause genetiche di ipereflesso – ma in realtà producono un fenotipo molto più complesso, molto distinto dall’ipereflesso classico. Come tali non sono più considerati geni causativi.

GPHNEdit

Gephyrin, una proteina integrale di membrana che si ritiene coordinare i recettori della glicina, è codificata dal gene GPHN. Una mutazione eterozigote in questo gene è stata identificata in un caso sporadico di ipereplessia, anche se i dati sperimentali non sono conclusivi per quanto riguarda la patogenicità della mutazione. La gefirina è essenziale per il raggruppamento del recettore della glicina alle giunzioni sinaptiche attraverso la sua azione di legare sia la subunità beta del recettore della glicina che le strutture interne del microtubulo cellulare. La gefirina assiste anche nel raggruppamento dei recettori GABA alle sinapsi e nella sintesi del cofattore molibdeno. A causa della sua natura multifunzionale, non si presume che sia una fonte genetica comune di iperekplessia.

ARHGEF9Edit

Un difetto all’interno del gene che codifica per la colibistina (ARHGEF9) ha dimostrato di causare iperekplessia in concerto con l’epilessia. Poiché il gene ARHGEF9 si trova sul cromosoma X, questo gene mostra un’ereditarietà recessiva legata all’X. La proteina collibistina è responsabile del corretto targeting della gefirina, che è cruciale per la corretta localizzazione dei recettori della glicina e del GABA. Carenze nella funzione della collibistina risulterebbero in una mancanza artificiale di recettori della glicina e del GABA nella fessura sinaptica.