Il cloruro è l’anione più abbondante nel comparto del liquido extracellulare (ECF). L’ipercloremia è definita come un aumento della concentrazione di cloruro nell’acqua plasmatica. L’ipercloremia e un eccesso relativo di cloruro nell’organismo sono stati collegati allo sviluppo di un ridotto flusso sanguigno renale,1,2 all’aumento dell’edema interstiziale, anche nel rene e nel sistema gastrointestinale,3 all’eccesso di morbilità e mortalità nei pazienti critici,4,5 e alla ridotta sopravvivenza e recupero nei pazienti con lesioni renali acute.6 Come il sodio e altre sostanze chimiche nel compartimento ECF, la concentrazione di cloruro è regolata. L’organo responsabile del mantenimento dell’equilibrio del cloruro nel corpo è il rene. Questo articolo esamina la gestione del cloruro da parte del rene e le situazioni cliniche in cui può verificarsi l’ipercloremia.

Gestione renale del cloruro

Il livello del cloruro nel plasma è regolato dal rene. Il rene filtra liberamente il cloruro attraverso le membrane basali dei glomeruli. La quantità di cloruro che viene escreta nelle urine è determinata dal cloruro filtrato dai glomeruli e da una serie di processi di trasporto che avvengono lungo il nefrone. In circostanze normali, oltre il 60% del cloruro filtrato viene assorbito lungo il tubulo prossimale. Nel primo tubulo prossimale, il sodio viene assorbito con una quantità proporzionale di acqua in modo che la concentrazione di sodio non cambi. Al contrario, il bicarbonato e altri anioni non cloridrici vengono rapidamente assorbiti con il sodio e rimossi dal filtrato7 (Fig. 1A). Poiché il sodio e gli anioni non cloridrici vengono assorbiti nei primi segmenti del tubulo prossimale (S1 e S2), la concentrazione di cloruro nel lume del tubulo prossimale aumenta. Quando il fluido tubulare raggiunge l’ultimo segmento del tubulo prossimale (S3), la concentrazione di cloruro è alta rispetto alla sua concentrazione plasmatica, permettendo al cloruro di essere assorbito passivamente lungo il suo gradiente di concentrazione (Fig. 1B). La permeabilità transepiteliale per il cloruro è più alta della permeabilità per il bicarbonato così che, nonostante il gradiente peritubulare verso il lume per il bicarbonato, il trasporto di cloruro che lascia il lume supera il bicarbonato che entra nel fluido tubulare.

Fig. 1.

(A) Nel primo tubulo prossimale, l’assorbimento isotonico del sodio avviene con soluti organici, bicarbonato, fosfato insieme all’acqua con conseguente aumento della concentrazione di cloruro. (B) L’alta concentrazione di cloruro nel lume favorisce anche il trasporto transcellulare e paracellulare. Le giunzioni intercellulari nel successivo tubulo prossimale diventano più permeabili al cloruro facilitando il trasporto paracellulare. Anche quando la concentrazione di bicarbonato scende nel lume, lo scambio Na+-H+ continua a giocare un ruolo nel riassorbimento di NaCl. L’assorbimento transcellulare del cloruro di sodio può avvenire tramite l’accoppiamento dello scambio Na+-H+ con lo scambio cloruro-anione organico (formiato, ossalato). L’acido organico (acido formico o ossalico) viene riciclato nelle cellule.

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Nella porzione iniziale del tubulo prossimale, l’assorbimento del cloruro avviene anche attraverso scambiatori apicali cloruro-anione (formiato, ossalato, base) ed esce dalla cellula attraverso trasportatori di membrana basolaterali8 (Fig. 1B). Nell’acidosi metabolica ipercloremica dovuta al carico di cloruro di HCl o di ammonio, il riassorbimento del cloruro nel tubulo prossimale è ridotto, in parte, a causa della riduzione dei trasportatori di anioni organici che facilitano il trasporto del cloruro di sodio9 e della riduzione del gradiente lume-peritubulo per il cloruro.

L’arto ascendente spesso dell’ansa di Henle (TALH) è un sito importante per il riassorbimento del cloruro.10 In questo sito, il sodio, il potassio e il cloruro sono trasportati contemporaneamente attraverso un co-trasportatore sodio-potassio-2 cloruro (NKCC2) (Fig. 2). Il cloruro entra nella cellula TALH e lascia il suo aspetto basolaterale attraverso un canale del cloruro elettrogenico o attraverso il co-trasportatore elettroneutrale del cloruro di potassio. Il movimento del cloruro attraverso il canale basolaterale del cloruro (CLC-NKB) contribuisce alla generazione di un gradiente di potenziale positivo (lume) e negativo (basolaterale) transepiteliale. Il potenziale positivo intracellulare che sarebbe generato dal movimento del cloruro fuori dalla cellula è controbilanciato dalla Na+-K+ ATPasi elettrogenica basolaterale che trasporta il sodio fuori dalla cellula in cambio di potassio nella cellula in un rapporto 3-2. I canali del potassio ROMK sulla membrana cellulare apicale TALH contribuiscono al potenziale positivo del lume (negativo intracellulare) attraverso il movimento conduttivo degli ioni di potassio dalla cellula al lume. L’effetto complessivo è che cloruro, sodio e potassio entrano nella cellula attraverso NKCC2, e, per la maggior parte, il cloruro esce dalla cellula attraverso il canale del cloruro ClC-NKB basolaterale, il sodio esce dalla cellula attraverso il Na+-K+ ATPase e il potassio ricicla di nuovo nel lume attraverso il canale ROMK o esce basolateralmente attraverso il co-trasportatore KCl. Lo stretto accoppiamento tra il trasporto di sodio e cloruro nel TALH è sottolineato da una delle varietà della sindrome di Bartter in cui i difetti nei canali basolaterali del cloruro interrompono il riassorbimento del cloruro di sodio e imitano il difetto renale osservato con proteine NKCC2 anormali. Sebbene altri trasportatori sul lato peritubulare della cellula TAL, come il co-trasportatore KCl, trasportino il cloruro in modo indipendente dal sodio, la maggior parte del cloruro che viene assorbito dal TALH è accoppiato al riassorbimento del sodio. Pertanto, i fattori che aumentano il riassorbimento del sodio in questo segmento aumenteranno anche il riassorbimento del cloruro.

Fig. 2.

L’arto ascendente spesso dell’ansa di Henle assorbe il cloruro attraverso il cotrasportatore apicale Na+-K+-2Cl- (NKCC2) e il cloruro esce dalla cellula attraverso un canale basolaterale del cloruro e dal cotrasporto K+-Cl-. K + riciclaggio nel lume e basolaterale conduttivo Cl- uscita tramite CLC-Kb contribuire al positivo a negativo lume al gradiente basolaterale transepiteliale. Il cloruro intracellulare può regolare il trasporto NKCC2 attraverso una chinasi WNK sensibile al cloruro (WNK) che può attivare la chinasi STE20/SPS1 correlata alla prolina/alanina ricca (SPAK) e NKCC2 quando il Cl- intracellulare è basso. D’altra parte, quando il cloruro si accumula nella cellula a causa di difetti nella via di uscita del canale del cloruro basolaterale, il trasporto di NKCC2 è bloccato. Quando NKCC2 è stimolato, per esempio dall’ormone antidiuretico, l’entrata del cloruro è aumentata, ma anche la conduttanza Cl basolaterale è aumentata.

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Nel tubulo convoluto distale, sodio e cloruro sono trasportati dal lume nella cellula da un co-trasportatore sodio-cloruro (NCC)11 (Fig. 3). La forza motrice per il movimento del cloruro dal lume nelle cellule proviene dal gradiente di sodio da lume a cellula che è generato dal basolaterale Na + K + ATPasi che pompa il sodio fuori dalla cellula mantenendo così basse concentrazioni intracellulari di sodio. Un’ulteriore regolazione di NCC e NKCC può avvenire attraverso le chinasi WNK, che possono servire come sensori di cloruro12 e possono regolare questi trasportatori modificando il traffico o il loro stato di fosforilazione.13 Nelle porzioni successive del tubulo convoluto distale, un potenziale negativo del lume generato dal movimento del sodio attraverso il canale epiteliale apicale del sodio (ENaC) può anche servire come forza motrice per il riassorbimento passivo del cloruro. Così, i segmenti del tubulo convoluto distale mostrano l’accoppiamento diretto del trasporto di sodio e cloruro attraverso il NCC e l’accoppiamento indiretto del trasporto attraverso il movimento passivo lungo un gradiente elettrochimico.

Fig. 3.

Nel tubulo convoluto distale, il sodio e il cloruro nel lume sono presi nella cellula attraverso un cotrasportatore Na+-Cl- (NCC). Il trasporto tramite NCC è guidato da un basso livello di sodio intracellulare generato principalmente dalla Na+-K+ ATPasi basolaterale. La chinasi WNK1 può servire come sensore di cloruro per bloccare l’inibizione del NCC da parte della chinasi WNK4.

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Il condotto di raccolta gioca un ruolo importante nel determinare il contenuto di cloruro dell’urina finale. Il riassorbimento del cloruro in questa porzione del nefrone aiuta a conservare il cloruro in risposta ad una bassa assunzione di cloruro e può contribuire agli effetti ipertensivi di una dieta ad alto contenuto di cloruro di sodio. La maggior parte del sodio che viene riassorbito nel dotto collettore avviene nelle cellule principali attraverso i canali del sodio epiteliali apicali regolati dall’aldosterone. Riassorbimento del cloruro nel dotto di raccolta può verificarsi attraverso l’assorbimento paracellulare cloruro che è guidato dal potenziale negativo lume transepiteliale generato dal lume al flusso di sodio cellulare attraverso ENaC (Fig. 4A). Inoltre, nelle cellule intercalate di tipo B e non-A, il cloruro può essere trasportato attraverso la pendrina, uno scambiatore cloruro-bicarbonato, con il cloruro che passa dal lume alla cellula mentre il bicarbonato viene secreto nel lume (Fig. 4B). La relazione tra i vari processi di trasporto del sodio e del cloruro in questa porzione del nefrone è stata illustrata in un recente articolo di Vallet e colleghi.14 Gli autori hanno eseguito una serie di manovre fisiologiche per determinare i loro effetti sui livelli di proteine ENaC e pendrina nel rene. Il carico di NaCl a lungo termine ha diminuito significativamente i livelli proteici di pendrina, mentre c’è stata una diminuzione dell’ENaC-γ “attiva” e un aumento della subunità β. È stata osservata una dissociazione tra il trasporto del sodio e del cloruro, tuttavia, con l’inibizione del co-trasportatore sodio-cloruro con idroclorotiazide, i livelli di pendrina sono diminuiti ma i livelli di ENaC sono aumentati. La restrizione di NaCl ha aumentato l’espressione della pendrina.15 Un’aumentata concentrazione di bicarbonato nel luminal che sarebbe creata dalla secrezione di bicarbonato mediata dalla pendrina influenza il riassorbimento del sodio aumentando l’attività dell’ENaC a valle.16 Il trasporto del cloruro di sodio da parte delle cellule intercalate può anche essere potenziato dalla presenza di uno scambiatore apicale sodio-dipendente cloruro-bicarbonato sensibile ai tiazidi (NDCBE, Slc4A8) che trasporta 1 ione sodio e 2 ioni bicarbonato dal lume nella cellula in cambio di 1 ione cloruro che lascia la cellula. Se il trasporto NDCBE è accoppiato con lo scambio cloruro-bicarbonato mediato dalla pendrina, i due trasportatori che lavorano insieme potrebbero provocare un riassorbimento netto di cloruro di sodio dal lume, poiché il bicarbonato si ricicla dentro e fuori la cellula mentre il sodio e il cloruro entrano nella cellula17 (Fig. 4B). I fattori che alterano il rapporto tra le quantità o le attività di questi due scambiatori di anioni possono determinare l’impatto netto sulla secrezione di bicarbonato e sul riassorbimento di cloruro. Un altro trasportatore che può essere coinvolto nell’escrezione dell’eccesso di cloruro nel corpo è il trasportatore Slc26A9 che può agire come un canale per il cloruro nelle porzioni midollari del condotto di raccolta.18 Può modificare l’impatto dei carichi di cloruro aumentando la secrezione di cloruro in condizioni di eccesso di cloruro. Il knockout di questo gene provoca una predisposizione all’ipertensione. I topi carenti di questa proteina sviluppano ipertensione quando sono esposti a un elevato carico di cloruro di sodio.18 Anche se il trasportatore Slc26a9 sembra svolgere un ruolo importante nella gestione di grandi carichi di cloruro di sodio, la regolazione dell’attività del trasportatore nativo in risposta a vari carichi di cloruro di sodio rimane sconosciuta.

Fig. 4.

(A) Il cloruro può essere secreto o riassorbito nel condotto di raccolta. Una parte dell’assorbimento del cloruro è guidata da un potenziale negativo del lume e dal movimento paracellulare. (B) Il riassorbimento transcellulare del cloruro può avvenire anche attraverso l’accoppiamento dello scambiatore apicale Pendrin cloruro-bicarbonato al sodio SLCA48 -dipendente scambiatore cloruro-2 bicarbonato (NDCBE). 2 cicli di Pendrin risulterebbero in 2 cloruri che entrano nella cellula in cambio di 2 bicarbonati mentre l’NDCBE trasporterebbe 1 sodio e 2 bicarbonati in cambio di 1 cloruro in uscita. Il risultato netto sarebbe il trasporto di 1 sodio e 1 cloruro nella cellula. Le differenze nelle attività apicali di Pendrin e NDCBE potrebbero determinare se predomina la secrezione o l’assorbimento di Cl-.

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Concentrazione di cloruro e ipercloremia

Il livello di cloruro nel siero è generalmente misurato come una concentrazione di cloruro in un volume di siero. La concentrazione di cloruro biologicamente attivo è la concentrazione di cloruro libero nell’acqua plasmatica. Il cloruro viene misurato più frequentemente utilizzando un elettrodo al cloruro d’argento in un campione di siero diretto o diluito.19 I metodi automatizzati che si trovano in molti laboratori prevedono la diluizione del campione di siero con un reagente in modo che il volume del campione abbia un normale contenuto di acqua e le stime vengono effettuate in base all’assunzione di un normale fattore di diluizione. Quando i componenti solidi del siero sono molto alti, come può accadere con l’ipertrigliceridemia e il mieloma multiplo, può verificarsi una pseudoipocloremia. La pseudoipercloremia può essere vista anche nell’intossicazione da bromuro o ioduro. L’interazione del bromuro o dello ioduro con l’elettrodo di cloruro d’argento genera un cambiamento di tensione maggiore rispetto al cloruro, dando l’impressione di un eccesso di cloruro nel sangue.20,21

Cause della vera ipercloremiaIpercloremia da perdita di acqua

L’ipercloremia può derivare da una serie di meccanismi (Tabella 1). La perdita di acqua in eccesso rispetto alla perdita di cloruro può aumentare la concentrazione di cloruro.22 Nella disidratazione, la risposta renale è quella di conservare l’acqua e ridurre la produzione di urina. Poiché nei gradi più gravi di disidratazione può esserci anche una componente di deplezione di volume, la conservazione del cloruro e del sodio avviene tramite un aumento del riassorbimento tubulare prossimale del cloruro e di altri soluti e una ridotta consegna di cloruro e sodio ai segmenti nefronici più distali. Il maggiore riassorbimento tubulare prossimale del fluido tubulare e del suo contenuto non cambierà necessariamente la concentrazione di cloruro, poiché l’assorbimento del fluido avviene in modo isotono. Il trattamento della privazione d’acqua è la somministrazione giudiziosa di acqua priva di elettroliti che ridurrà sia la concentrazione di sodio che quella di cloruro.