Definizione ristretta, la cheratite interstiziale è qualsiasi infiammazione non ulcerante dello stroma corneale senza il coinvolgimento dell’epitelio o dell’endotelio. In pratica, tuttavia, il termine si riferisce a un punto finale comune per una serie di malattie che si manifestano principalmente come infiammazione e vascolarizzazione dello stroma corneale con una perdita minima di tessuto. Sono incluse anche le malattie che coinvolgono secondariamente altri strati della cornea, purché lo stroma sia lo strato predominante interessato. Le cause alla base della cheratite interstiziale possono essere ampiamente infettive o immunomediate. Lo stroma costituisce lo spessore maggiore di tutti gli strati della cornea ed è costituito da fibrille di collagene appositamente disposte che permettono una chiara trasmissione della luce. L’infiammazione e l’invasione dei vasi sanguigni caratteristica della cheratite interstiziale possono provocare una cicatrizzazione di questo strato con conseguente diminuzione della vista.

Ceratite interstiziale (ICD-9 #370.50)

Malattia

La cheratite interstiziale è una infiammazione non ulcerante dello stroma corneale.

Eziologia

Le eziologie più comuni della cheratite interstiziale negli Stati Uniti sono il virus Herpes Simplex e la sifilide. Altre malattie batteriche associate includono la malattia di Lyme, la tubercolosi, la lebbra, la brucellosi e la leptospirosi. Le eziologie virali includono gli altri virus dell’Herpes, tra cui l’Herpes Zoster e l’Epstein-Barr, così come l’HLTV-1, la parotite e il morbillo. L’oncocercosi, la tripanosomiasi e la microsporidiosi sono considerazioni importanti nei paesi in via di sviluppo, mentre l’acanthamoeba può essere vista più comunemente nei paesi sviluppati. Infine, le malattie che si pensa siano di natura immunomediata, tra cui la sindrome di Cogan, la sarcoidosi, la micosi fungina e la cheratite associata alle lenti a contatto sono nella diagnosi differenziale.

• Eziologie batteriche: Sifilide, Malattia di Lyme, Tubercolosi, Lebbra, Brucellosi, Leptospirosi
• Eziologie virali: Herpesviridae – Herpes simplex, Herpes Zoster, Epstein-Barr. HLTV-1, Parotite, Morbillo, Vaccinia, Variola
• Eziologie parassitarie: Oncocercosi, Acanthamoeba, Leishmaniosi, Tripanosomiasi, Microsporidiosi
• Eziologie immunitarie: Sindrome di Cogan, sarcoidosi, micosi fungoide, cheratite associata a lenti a contatto, corpo estraneo intracorneale, metalli pesanti, malattia autoimmune, per esempio, artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite (precedentemente nota come Wegener)

L’incidenza complessiva della cheratite interstiziale è rara, responsabile solo del 3% di tutte le cheratoplastiche eseguite negli Stati Uniti. Insieme, la malattia erpetica e sifilitica sono responsabili di più del 50% dei casi di cheratite interstiziale negli Stati Uniti.

Fattori di rischio

I fattori di rischio per la cheratite interstiziale variano secondo l’eziologia sottostante.

Patologia generale

Infiltrazione intralamellare di linfociti con ampia neovascolarizzazione in assenza di ulcerazione sovrastante. L’endotelio è inalterato nelle fasi iniziali, ma può subire uno scompenso più tardi nel corso della malattia, con risultati concomitanti di edema stromale ed epiteliale. Altri risultati tardivi includono la formazione di vasi fantasma e la cicatrizzazione corneale.

Patofisiologia

La fisiopatologia della cheratite interstiziale è sconosciuta ma varia significativamente in base all’eziologia. La maggior parte delle cheratiti interstiziali batteriche e parassitarie è il risultato dell’invasione diretta dello stroma corneale e della reazione allergica/immunitaria dell’ospite agli antigeni estranei. La reazione è simile nella cheratite interstiziale virale con l’identificazione di antigeni virali nello stroma corneale, ma se questo rappresenti un’infezione attiva è meno chiaro.

Diagnosi

Lo scopo della valutazione completa di un paziente con cheratite interstiziale è di valutare il grado e la posizione dell’infiammazione attiva nella cornea e altrove nell’occhio, così come di determinare l’eziologia sottostante della malattia. La valutazione completa (storia e fisica) include quei componenti della valutazione medica completa dell’occhio specificamente rilevanti per la diagnosi e il trattamento della cheratite interstiziale come indicato di seguito.

Storia

Un’anamnesi medica e oculare completa che include la storia precedente di infezioni erpetiche, altre infezioni precedenti, una storia di esposizione a morsi di insetti, animali, ambiente, una storia di viaggio in regioni endemiche della malattia, malattie trasmesse sessualmente, traumi, uso di lenti a contatto, uso di farmaci, e sintomi costituzionali tra cui febbre, perdita di udito, mancanza di respiro.

Esame fisico

Un esame oculistico approfondito e completo dovrebbe essere eseguito su ogni paziente sospettato di avere una cheratite interstiziale. La salute generale dell’occhio dovrebbe essere valutata, e dovrebbero essere fatti appropriati test accessori per valutare la curvatura corneale, l’astigmatismo e lo spessore.

• Acuità visiva con e senza correzione attuale a distanza e, quando appropriato, da vicino
• Misurazione dell’acuità visiva meglio corretta
• Pachimetria a ultrasuoni
• Esame esterno (palpebre, ciglia, apparato lacrimale, orbita)
• Esame dell’allineamento e della motilità oculare
• Valutazione della funzione pupillare
• Misurazione della pressione intraoculare (IOP)
• Biomicroscopia con lampada a fessura del segmento anteriore con riferimento specifico ai segni di infiammazione precedente, ulcerazione attiva, o difetto epiteliale
• Esame dilatato dell’occhio per la valutazione di lente, vitreo, nervo ottico, macula, e retina periferica
• Valutazione degli aspetti rilevanti dello stato mentale e fisico del paziente

Segni

• Iniezione congiuntivale
• Nebbia corneale: diffusa, settoriale, centrale o circonferenziale
• Infiltrazione di globuli bianchi senza necrosi o suppurazione significativa
• Neovascolarizzazione stromale
• Vasi fantasma quando la malattia è quiescente
• Cheratopatia lipidica

Sintomi

Riduzione della vista altamente dipendente dall’estensione e dalla posizione del coinvolgimento. Fotofobia e dolore significativi sono altamente caratteristici.

Diagnosi clinica

La cheratite interstiziale è una diagnosi clinica basata sul riscontro di una cheratite stromale non ulcerativa.

Procedure diagnostiche

• Biomicroscopia con lampada a fessura per determinare la profondità e il modello dell’infiammazione stromale e le anomalie oculari e corneali associate
• Pachimetria corneale e misurazione della pressione intraoculare
• Microscopia confocale in casi sospetti di cheratite infettiva atipica, principalmente fungina e legata all’acanthamoeba

Test di laboratorio

I test complementari dovrebbero essere diretti dall’anamnesi e dall’esame fisico. Mentre la sifilide sta diventando un’eziologia meno comune per la cheratite infettiva, rappresenta ancora un numero significativo di casi ed è facilmente trattabile, rendendo utile l’inclusione di un RPR/VDRL + FTA-ABS/ MHA-TP o test equivalenti. Altre eziologie batteriche sono cause rare di cheratite interstiziale, e il test per loro dovrebbe essere basato su risultati specifici nell’anamnesi o nell’esame fisico. La cheratite associata alle lenti a contatto può essere immunomediata o infettiva. La cheratite interstiziale associata alle lenti a contatto immunomediata è solitamente autolimitante. Se non si risolve come previsto, si dovrebbe considerare la microscopia confocale o la cultura/istologia corneale. Altre infezioni parassitarie possono essere identificate attraverso l’isolamento o l’identificazione da altri fluidi corporei. I test sierologici per la maggior parte delle eziologie virali sono spesso inutili, data la diffusa esposizione della grande maggioranza della popolazione a questi patogeni. Titoli acuti e convalescenti e altri test specifici possono avere un certo valore se la diagnosi è incerta o la risoluzione è ritardata.

La sindrome di Cogan rappresenta un’indicazione speciale per l’esame audiologico (il 50% sperimenta una sordità irreversibile) con risonanza magnetica di follow-up dell’orecchio interno alla ricerca di infiammazione vestibolare o cocleare, se indicato. Questo disturbo è più comune nei giovani adulti e dovrebbe essere sospettato se si notano deficit dell’udito dall’anamnesi in un paziente con una lieve cheratite interstiziale periferica. I segni oculari di solito iniziano con un’iniezione congiuntivale settoriale seguita da una cheratite periferica subepiteliale. La cheratite interstiziale che si sviluppa successivamente viene descritta come stromale anteriore o superficiale. Si possono anche manifestare risultati di infiammazione sistemica tra cui l’arterite di Takayasu, mialgia, poliartralgia, ed essere trovati in combinazione con altre malattie autoimmuni. Sono stati identificati autoanticorpi circolanti contro l’orecchio interno e la cornea, anche se la correlazione con la malattia e il trattamento è variabile.

Diagnosi differenziale

• Entità che causano offuscamento stromale corneale dove la fonte non è principalmente l’infiammazione stromale
• Cheratite ulcerativa acuta sia infettiva (batterica, fungina, parassitaria, virale) o immunitaria
• Malattia endoteliale con conseguente edema corneale secondario o foschia stromale
• Cicatrizzazione corneale traumatica

Gestione

Gli obiettivi primari nel trattamento della cheratite interstiziale sono di controllare l’infiammazione locale per prevenire il dolore e la cicatrizzazione visivamente significativa e di identificare una causa sottostante per ridurre le conseguenze sistemiche della malattia.

Trattamento generale

Per molte forme comuni di cheratite interstiziale, l’infiammazione corneale rappresenta principalmente una risposta immunitaria piuttosto che un’infezione attiva. Pertanto, il trattamento delle manifestazioni corneali può spesso avvenire indipendentemente o in parallelo al trattamento della causa sistemica sottostante. Eccezioni di spicco sono le rare forme di cheratite interstiziale nelle malattie infettive come si vede nella malattia di Lyme, nelle infezioni micobatteriche, in alcuni patogeni batterici, così come nella maggior parte delle malattie parassitarie, dove la terapia definitiva della malattia sottostante è parte integrante della risoluzione sicura dell’infezione corneale.

Per esempio, la cheratite interstiziale sifilitica è il risultato di una sifilide congenita nel 90% dei casi e di solito si verifica nella pre-adolescenza o nei primi anni dell’adolescenza e si manifesta nella maggior parte dei pazienti come una cheratite bilaterale, dolorosa e limitante la vista. Se non trattata, la fotofobia è il sintomo più evidente, spesso confinando il paziente in ambienti bui fino alla sua risoluzione spontanea da mesi ad anni. Se la sifilide è congenita o acquisita, il trattamento della malattia sistemica avrà poco effetto sull’infiammazione corneale, ma dovrebbe essere perseguito vigorosamente per limitare le complicazioni sistemiche.

Terapia medica

I corticosteroidi topici sono il pilastro della terapia per le forme più comuni di cheratite interstiziale e sono efficaci sia per alleviare i sintomi acuti di dolore, disagio e visione offuscata che per ridurre la cicatrizzazione e la neovascolarizzazione. Sono la terapia primaria per la cheratite interstiziale sifilitica, la maggior parte delle forme immunitarie di cheratite interstiziale, e sono usati in combinazione con gli antivirali (Herpes Simplex, Herpes Zoster) o da soli nella cheratite interstiziale mediata dal virus. I corticosteroidi sistemici sono spesso necessari nel trattamento delle manifestazioni sistemiche della sarcoidosi, e il loro uso tempestivo è fondamentale per evitare la perdita permanente dell’abilità uditiva.

I corticosteroidi hanno un ruolo nella terapia locale della maggior parte delle forme di cheratite interstiziale mediata da batteri, ma tutte richiedono antibiotici sistemici specifici per curare la malattia sottostante. Con l’eccezione della sifilide, tutte le altre forme di cheratite interstiziale mediata da batteri beneficiano del trattamento dell’infezione sistemica sottostante.

Similmente, la maggior parte delle cheratiti interstiziali mediate da virus rispondono prontamente all’aggiunta di corticosteroidi topici, ma possono beneficiare dell’uso aggiuntivo di antivirali topici o sistemici, in particolare la trifluridina, e nelle cheratiti interstiziali mediate da Herpes Simplex o l’acyclovir/valacyclovir in Herpes simplex e Herpes Zoster. Lo studio HEDS ha concluso specificamente che il trattamento della “cheratite interstiziale mediata dal virus Herpes Simplex ha portato a una minore persistenza/progressione della malattia e a un recupero più rapido rispetto al placebo, ma non ha rilevato alcuna differenza nel risultato visivo o nella ricorrenza della malattia a 6 mesi. L’aggiunta di aciclovir orale rispetto al placebo in pazienti già in trattamento con corticosteroidi topici e trifluridina non ha mostrato alcun miglioramento nel tempo di risoluzione o nell’esito visivo finale, ma ha portato ad un maggior numero di pazienti che sperimentano un miglioramento visivo a 6 mesi di follow-up. Il trattamento profilattico di pazienti affetti da cheratite stromale da Herpes Simplex Virus con 400mg di Acyclovir due volte al giorno, tuttavia, ha portato ad una riduzione statisticamente significativa delle recidive oculari (14% trattato vs. 28% placebo) e orofacciali durante un trattamento di 12 mesi e un follow-up di 6 mesi

Le forme parassitarie di cheratite interstiziale richiedono una appropriata terapia topica (Acanthamoeba) o sistemica specifica antiparassitaria. L’uso di corticosteroidi è controverso nella cheratite da Acanthamoeba (Dart) e non è indicato di routine in nessuna delle altre cheratiti interstiziali mediate da parassiti.

L’oncocercosi si manifesta come cheratite sclerosante centripeta dalla migrazione limbare di un parassita filariale, Onchocerca volvulus. Sebbene ci sia un’invasione diretta del parassita, la cheratite interstiziale accecante esacerbata con il trattamento efficace e la morte del parassita si pensa sia dovuta a una reazione immunitaria al rilascio del suo endosimbionte Wolbachia sp, suggerendo che una terapia specifica contro questo batterio può ridurre le complicazioni corneali.

Seguimento medico

I pazienti trattati per la cheratite interstiziale dovrebbero avere i loro corticosteroidi ridotti al più basso dosaggio efficace basato sulla mancanza di infiammazione attiva o neovascolarizzazione all’esame clinico. I pazienti dovrebbero anche essere monitorati per gli effetti collaterali della terapia corticosteroidea, tra cui l’elevazione indotta dagli steroidi della pressione intraoculare e la formazione della cataratta. Con l’eccezione della cheratite interstiziale sifilitica, altre cheratiti interstiziali batteriche, parassitarie e alcune virali devono essere monitorate per la risposta alla terapia antibiotica sistemica.

Chirurgia

Con l’eccezione dell’Acanthamoeba, l’eziologia della cheratite interstiziale è un processo immunitario sistemico, un’infezione sistemica, o, nel caso di alcuni Herpesviridae, un’infezione regionale non limitata alla cornea. L’intervento chirurgico acuto sotto forma di cheratoplastica terapeutica non dovrebbe essere curativo, e poiché, per definizione, la cheratite interstiziale è in gran parte non ulcerativa, la necessità di una cheratoplastica tettonica urgente nel suo trattamento è limitata. La cheratoplastica ottica ha un ruolo una volta che la malattia sottostante è stata efficacemente controllata o trattata. Questi pazienti sono ad alto rischio di rigetto a causa della storia di infiammazione, così come la concomitante neovascolarizzazione che è caratteristica della maggior parte delle forme di cheratite interstiziale.

Il follow-up chirurgico

Il follow-up di routine è essenziale nei pazienti che si sottopongono a cheratoplastica per garantire la corretta guarigione della ferita, la pronta e appropriata rimozione delle suture, e per monitorare le sequele della procedura chirurgica o dei farmaci post-operatori, compreso il glaucoma, la formazione di cataratta e l’infezione secondaria. Un’attenzione speciale in questi pazienti a più alto rischio è necessaria per monitorare il rigetto e la ricomparsa dell’infiammazione precedente, soprattutto se la causa originale della cheratite interstiziale rimane incerta. La riabilitazione visiva sotto forma di occhiali, applicazione di lenti a contatto o chirurgia refrattiva è probabile nella maggior parte dei pazienti sottoposti a cheratoplastica.

Complicazioni

Vedi follow-up chirurgico.

Prognosi

La prognosi della cheratite interstiziale è buona se riconosciuta e trattata precocemente prima che si sia verificata una cicatrice corneale significativa. A causa della mancanza di ulcerazione, anche con una lieve perdita di tessuto, i pazienti possono spesso vedere ragionevolmente bene dopo la risoluzione della cheratite. La prognosi per i pazienti che richiedono una cheratoplastica è più cauta.

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