4.3.1 Breve panoramica di IL-5
IL-5 è stata scoperta durante gli esperimenti di Schimpl e Wecker (1972), che stavano studiando colture di linfociti trattati con concanavalina A. Inizialmente, l’IL-5 è stata designata come fattore di sostituzione delle cellule T (TRF) perché è stato dimostrato che attiva la differenziazione delle cellule B in assenza di cellule T. Ulteriori ricerche hanno rivelato che il TRF ha molte altre funzioni, come la regolazione della sintesi delle immunoglobuline e l’influenza sulle cellule T, gli eosinofili e i basofili. A causa della somiglianza con altre IL, alla fine è stata rinominata “interleuchina 5” (Takatsu et al., 1988).
IL-5 rappresenta una proteina omodimerica di 15 kDa che comprende due motivi a fascio elicoidale. Una trascrizione primaria di IL-5 di 30 kDa richiede un’ulteriore scissione proteolitica per formare una proteina matura di 134 aminoacidi. L’IL-5 è generalmente nota per essere prodotta da eosinofili, basofili, linfociti CD4+ Th2, cellule progenitrici CD34+, mastociti, cellule T natural killer invarianti e cellule Reed Sternberg (Sehmi et al., 1997; Phillips et al., 2003; Sakuishi et al., 2007; Takatsu, 2011). La produzione di IL-5 può essere innescata da vari allergeni o batteri (ad esempio, Mycobacterium tuberculosis o Toxocara canis). L’effetto biologico dell’IL-5 viene esercitato attraverso il recettore dell’IL-5, che è espresso ubiquitariamente nel corpo umano (Takaki et al., 1990). Come è stato menzionato in precedenza, il recettore è composto da una subunità βc comune e da una subunità IL-5α unica. La citochina si lega specificamente a quest’ultima subunità, ma l’ulteriore transizione di un segnale è impossibile senza la prima. È interessante notare che diversi percorsi di segnalazione vengono innescati da IL-5 in diverse cellule. È noto che nelle cellule B, IL-5 agisce attraverso PI3K, Jak2, tirosin-chinasi Btk, Vav, Shc e HS1 (Sato et al., 1994; Adachi e Alam, 1998), mentre negli eosinofili è stato riportato che attiva le vie Jak2/Stat1, Lyn, MAPK, PI3K e Syk (Pazdrak et al., 1995; Yousefi et al., 1996; Adachi e Alam, 1998). Il gene che codifica IL-5 condivide lo stesso cluster con i geni IL-3, IL-4, IL-13 e GM-CSF nei topi e negli esseri umani (Le Beau et al., 1989).
Le funzioni biologiche di IL-5 sono molto diverse, e quindi citeremo brevemente solo quelle fondamentali. In primo luogo, IL-5 è considerata un fattore importante per la crescita e la differenziazione delle cellule T e B attivate. In secondo luogo, ha un profondo impatto sulla differenziazione, attivazione, sopravvivenza e proliferazione degli eosinofili (Takatsu et al., 1994; Takatsu e Nakajima, 2008). È stato dimostrato che i topi privi di IL-5 hanno un numero ridotto di eosinofili circolanti e non possono attuare la risposta eosinofila alle infezioni (Foster et al., 1996; Kopf et al., 1996). In terzo luogo, questa citochina è ampiamente conosciuta per attrarre gli eosinofili e per impedire loro l’apoptosi (Ochiai et al., 1997; Hamelmann et al., 1999; Tomaki et al., 2000). In quarto luogo, la produzione di IL-5 è stata trovata significativamente aumentata da IL-2. In particolare, la stimolazione con IL-2 ha contribuito profondamente alla sintesi di IL-5 in un sottogruppo specifico di cellule del patch di Peyer sia in vitro che in vivo (Kuraoka et al., 2004). Inoltre, l’IL-5 a sua volta è in grado di aumentare la produzione IL-2-mediata di cellule T citotossiche e stimolare il rilascio di mediatori dai basofili (Huston et al., 1996). In quinto luogo, la sovraespressione di IL-5 è stata trovata associata a livelli circolanti marcatamente aumentati di IgM, IgA e IgE, il che suggerisce che questa citochina contribuisce a un’importante alterazione del profilo immunitario (Tominaga et al., 1991). Come si è visto dai dati di cui sopra, IL-5 è di grande importanza biologica. Infine, va notato che la revisione di Takatsu (2011) riassume la conoscenza della struttura, delle funzioni e della segnalazione di IL-5 e quindi può essere raccomandata per ulteriori letture.
Oggi si ritiene che IL-5 abbia un ruolo in una vasta gamma di malattie. L’uso della terapia con anticorpi anti-IL5 ha dimostrato una potenziale efficacia in pazienti con asma, dermatite atopica, poliposi nasale, sindrome ipereosinofila, esofagite eosinofila e sindrome di Churg-Strauss (rivista da Corren, 2012). Per quanto riguarda la malattia maligna, gli studi sono scarsi e limitati. Li riassumeremo e discuteremo brevemente.