IIPhD, professore assistente presso il Dipartimento di Dermatologia e Radioterapia della FMB – Universidade Estadual Paulista (Unesp) Botucatu (SP), Brasile

Indirizzo e-mail

ABSTRACT

Ci sono diversi effetti avversi mucocutanei comuni legati alla chemioterapia, sia per azione citotossica diretta che per ipersensibilità ai farmaci. Gli autori riportano l’infiammazione in cheratosi seborroiche multiple dopo la chemioterapia con gemcitabina in un paziente in trattamento per il cancro del pancreas. Inoltre, discutono la relativa benignità di questo evento e mettono in guardia sulla necessità di identificare correttamente gli effetti avversi cutanei indotti dalla chemioterapia sistemica.

Parole chiave: Agenti antineoplastici; Agenti antineoplastici/effetti avversi; Cheratosi seborroiche; Inibitori della sintesi degli acidi nucleici

INTRODUZIONE

Le cheratosi seborroiche o verruche seborroiche sono lesioni benigne della pelle comuni in età adulta, originate dall’epidermide, solitamente brunastre, e la loro caratteristica principale è la prominenza follicolare, con formazione di pseudocisti in pseudo-aperture follicolari. Il petto è il sito più colpito, ma possono verificarsi in qualsiasi regione della pelle 1.

La loro eziologia è sconosciuta, con una forte associazione familiare, e sono più comuni tra i caucasici. È stato recentemente postulato che i fattori di crescita epidermica partecipano alla loro genesi.

Alcuni eventi infiammatori, come gli eczemi, e la chemioterapia di neoplasie interne possono portare all’insorgenza di cheratosi seborroiche o promuovere la loro infiammazione 2.

L’uso crescente di nuovi farmaci chemioterapici comporta nuovi effetti avversi sulla pelle o altre aree del corpo. Gli analoghi nucleosidici (NA), compresa la gemcitabina, sono noti per causare un’improvvisa infiammazione delle cheratosi seborroiche 3,4,5,6. L’infiammazione delle cheratosi attiniche e dei carcinomi a cellule squamose sono anche legati ad altri agenti chemioterapici 7.

Gli autori presentano un caso di infiammazione delle cheratosi seborroiche dopo l’uso di gemcitabina, in un paziente in trattamento per il cancro del pancreas.

Rapporto di caso

Una donna caucasica di 58 anni ha presentato un ittero improvviso ed è stata sottoposta a ecografia addominale, che ha dimostrato il canale di Wirsung dilatato, edema pancreatico e coledocolitiasi. È stato eseguito un intervento chirurgico di derivazione biliodigestiva e la cistifellea è stata rimossa. I livelli del marcatore tumorale CA 19.9 erano elevati e sono scesi drasticamente nei mesi successivi alla derivazione chirurgica.

Quattro mesi dopo, una tomografia computerizzata di controllo ha mostrato una massa in espansione nella testa del pancreas, associata a trombosi e invasione dei vasi circostanti, e la chirurgia non è stata considerata a causa del suo alto rischio. Nel frattempo, il marcatore tumorale CA 19,9 presentava un aumento espressivo.

Il trattamento citoriduttivo era indicato utilizzando la chemioterapia con gemcitabina. Dopo la seconda sessione ha presentato un prurito intenso in molteplici cheratosi seborroiche preesistenti sul tronco superiore, che sono diventate edematose, eritematose e desquamanti (figure 1 e 2).

L’esame istopatologico ha dimostrato una cheratosi seborroica con infiammazione nel derma subjacente, senza evidenza di tessuto pancreatico neoplastico nelle lesioni (Figura 3).

Ha iniziato a prendere antistaminici orali e corticosteroidi topici di media potenza, con controllo completo del quadro clinico e nessuna necessità di interrompere le sessioni di chemioterapia.

DISCUSSIONE

I farmaci chemioterapici sono ampiamente utilizzati per trattare neoplasie e malattie autoimmuni come agente principale o adiuvante 2. Essi causano spesso diversi effetti avversi e alcuni sono dose-dipendenti (Tabella 1).

Tali effetti possono verificarsi a causa dell’azione tossica diretta, che è il meccanismo più frequente (causando, per esempio, stomatite e alopecia), l’induzione di infiammazione e ipersensibilità 1,2,8.

I tessuti ad alto tasso di ricambio cellulare, come la pelle e i suoi annessi, sono spesso coinvolti portando a una ridotta qualità della vita 7.

Alcuni effetti sono prevedibili, come la stomatite erosiva, l’ulcera aftosa o l’alopecia dovuta all’anagen effluvium. Altri sono osservati più raramente, come l’iperpigmentazione cutanea e l’infiammazione dei tumori benigni della pelle.

Esistono alcuni modelli di effetti avversi causati da agenti chemioterapici specifici, tra cui la dermatite flagellata indotta dalla bleomicina 9 e le eruzioni acneiformi indotte dagli inibitori del fattore di crescita epidermico, che rappresentano segni di buona evoluzione terapeutica 10.

Ci sono rari casi riportati in letteratura di infiammazione delle cheratosi seborroiche indotte da NA (citarabina) usati per trattare pazienti con neoplasie maligne, soprattutto ematologiche e polmonari 3,5,6,8.

Gemcitabina, prescritto nel caso riportato, è un recente analogo nucleosidico usato come agente antineoplastico. Agisce dopo la fosforilazione nel mezzo intracellulare, inibendo l’enzima ribonucleotide reduttasi e incorporandosi al filamento di DNA che è sotto duplicazione. Pertanto, blocca la divisione cellulare tra le fasi G1 e S del ciclo cellulare, con conseguente morte cellulare 11.

Il meccanismo completo di questo processo non è stato completamente compreso. Si presume che l’infiammazione delle cheratosi seborroiche avvenga come effetto citotossico diretto nei cheratinociti. Un’altra possibile spiegazione sarebbe che il tumore rilascia peptidi di crescita e il farmaco chemioterapico interrompe questo ciclo, portando all’infiammazione, giustificando così la genesi del segno di Leser-Trelat 10. Tuttavia, l’esistenza di fenomeni di ipersensibilità non può essere esclusa, considerando che l’infiltrato linfocitario dermico è associato all’infiammazione di queste lesioni cutanee.

Quando un analogo nucleosidico causa un’infiammazione solo in piccole cheratosi seborroiche, può simulare clinicamente l’herpes zoster disseminato 3. Le lesioni più grandi conservano le caratteristiche della cheratosi seborroica anche quando sono infiammate, e aiutano a differenziare da altre malattie vescicolari. L’esame istopatologico può anche contribuire alla diagnosi di questi casi.

Oltre ai farmaci menzionati, 5-fluorouracile, docetaxel, vincristina, doxorubicina, dactinomicina e cisplatino possono anche causare l’infiammazione nelle cheratosi seborroiche 4.

Eruzioni da farmaci, esantemi virali, infezioni fungine e batteriche, metastasi cutanee di neoplasie primarie sono diagnosi differenziali da considerare 7,8.

Se la reazione è autolimitata, l’uso di NA non è controindicato in caso di infiammazione delle cheratosi seborroiche indotte dagli agenti. La recidiva dell’infiammazione può essere osservata o meno quando i pazienti vengono riesposti all’NA 5,7.

I dermatologi devono essere consapevoli e sapere come rilevare precocemente gli effetti avversi causati dagli agenti chemioterapici, e iniziare il trattamento appropriato per non interrompere il programma oncologico proposto.

4. Williams JV, Helm KF, Long D. Infiammazione indotta dalla chemioterapia nelle cheratosi seborroiche che imitano l’herpes zoster disseminato. J Am Acad Dermatol. 1999;40:643-4

5. Chu CY, Yang CH, Chiu HC. Infiammazione delle cheratosi seborroiche dovuta al trattamento con docetaxel. Acta Derm Venereol. 2001;81:316-7

6. Kechijian P, Sadick NS, Mariglio J, Schulman P. Cytarabine-induced inflammation in the seborrheic keratoses of Leser-Trelat. Ann Intern Med. 1979;91:868-9

8. Chun YS, Chang SN, Oh D, Park WH. Un caso di reazione cutanea ad agenti chemioterapici che mostra dismaturazione epidermica. J Am Acad Dermatol. 2000;43:358-60