Lo stress cronico porta all’immunosenescenza prematura e all’aumento dell’infiammazione
L’immunosenescenza può essere significativamente influenzata dallo stress psicologico e dai relativi ormoni dello stress. Ci sono incredibili somiglianze tra l’immunosenescenza e i cambiamenti immunologici legati allo stress. Infatti, la maggior parte dei cambiamenti cellulari e molecolari osservati durante l’immunosenescenza si trovano allo stesso modo negli adulti sotto stress cronico o durante la terapia a lungo termine con glucocorticoidi (GC) orali o endovenosi. Per esempio, gli adulti stressati hanno mostrato un’importante involuzione timica, una riduzione del numero e delle funzioni delle cellule T, un aumento delle cellule natural killer (NK) e dei neutrofili, un aumento delle citochine proinfiammatorie nel plasma, un aumento dello stress ossidativo e telomeri accorciati rispetto agli individui non stressati. Questi cambiamenti sono stati associati a una maggiore morbilità e mortalità nei soggetti stressati. Diverse patologie legate all’età sono infatti osservate a seguito di eccessiva esposizione GC, tra cui atrofia muscolare, osteoporosi / ipercalcemia, iperglicemia / iperlipidemia, aterosclerosi, diabete di tipo 2, e la depressione maggiore.
Abbiamo precedentemente dimostrato che l’invecchiamento strettamente sano è associato a significativo stress psicologico. In particolare, è stato trovato che gli individui anziani strettamente sani sono più stressati, ansiosi e depressi dei giovani adulti. In parallelo, avevano un aumento del rapporto cortisolo : deidroepiandrosterone (DHEA) rispetto ai giovani adulti. L’alterata secrezione di DHEA, insieme ad un aumento del cortisolo, si traduce in una maggiore esposizione delle cellule linfoidi agli effetti deleteri dell’attività GC. Infatti, c’è un’importante interazione tra il sistema immunitario e quello endocrino, e un aumento del rapporto cortisolo : DHEA è stato trovato per correlare con una ridotta proliferazione delle cellule T e una ridotta sensibilità cellulare ai GC. Il DHEA ha azioni anti-GC che possono tamponare gli effetti dell’infiammazione e dello stress ossidativo. Ne consegue che le funzioni neuroendocrine alterate, in particolare quelle relative all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), possono essere alla base di diverse caratteristiche dell’immunosenescenza.
Lavori precedenti hanno suggerito possibili collegamenti tra senescenza endocrina e immunosenescenza, per cui gli aumenti legati all’età delle citochine infiammatorie influenzano il rilascio di ormoni e, viceversa, i cambiamenti ormonali associati all’invecchiamento influenzano le reti di citochine. Infatti, è noto da tempo che le citochine proinfiammatorie possono facilmente attivare l’asse HPA durante le infezioni e dopo la somministrazione di citochine. La produzione sistemica di cortisolo attivo da cortisone inattivo, attraverso una maggiore espressione e l’attivazione dell’enzima corticosteroide 11-beta-deidrogenasi isoenzima 1 (11-β-HSD1), è anche influenzato da citochine infiammatorie. Altri studi hanno collegato il declino legato all’età della produzione di DHEA all’aumento dei livelli sierici di IL-6 . L’eccesso relativo di GC risultante dall’aumento del rapporto cortisolo : DHEA può essere associato alle caratteristiche accelerate dell’infiammazione. Tuttavia, una domanda rimane da rispondere: come fanno questi potenti ormoni anti-infiammatori (cioè le GC) a promuovere l’infiammazione? In primo luogo, l’aumento dei livelli di GC porterebbe ad un aumento del grasso addominale (come visto durante l’invecchiamento o il trattamento con GC) e allo sviluppo della sindrome metabolica. Gli adipociti e i macrofagi infiltranti secernono varie adipochine (ad esempio IL-6, IL-18, leptina e TNF-α) che raggiungono la circolazione e possono quindi contribuire all’infiammazione. In secondo luogo, l’aumento cronico dei livelli di GC renderebbe le cellule immunitarie più resistenti agli steroidi. La resistenza agli steroidi acquisita legata all’età renderebbe le cellule poco reattive alle azioni antinfiammatorie dei GC endogeni e quindi porterebbe a una maggiore infiammazione periferica.
La sovrapposizione dello stress cronico all’immunosenescenza ha importanti conseguenze dannose per la salute degli anziani. Uno dei modelli comuni di stress cronico durante l’invecchiamento è il caregiving per un membro della famiglia con demenza. Rispetto ai non caregiver, i soggetti che forniscono assistenza a un coniuge con un ictus o demenza riportano più malattie infettive, hanno risposte immunitarie peggiori al virus dell’influenza, presentano una lenta guarigione delle ferite, sono a maggior rischio di sviluppare ipertensione lieve e possono essere a maggior rischio di malattia coronarica. Questi importanti cambiamenti clinici sono certamente implicati con l’aumento complessivo del rischio relativo di mortalità tra i caregiver.
Lo stress cronico durante l’invecchiamento porta ad una immunosenescenza accelerata. Uno studio precedente ha indicato che l’IL-6 può essere implicato nell’aumento della morbilità nelle popolazioni con caregiver. In uno studio longitudinale di 6 anni, questi autori hanno osservato che il tasso medio di aumento di IL-6 dei caregiver era circa quattro volte superiore a quello dei non caregiver. Lo stress cronico negli anziani è stato anche associato a ulteriori aumenti dei livelli plasmatici di CRP. Miller et al. hanno recentemente riportato un aumento dell’espressione di NF-κB, un fattore di trascrizione proinfiammatorio chiave, in cellule di caregiver familiari di pazienti con tumore al cervello. Abbiamo precedentemente dimostrato che i caregiver anziani di pazienti affetti da demenza avevano una ridotta proliferazione delle cellule T in associazione con un aumento dei livelli di cortisolo rispetto agli anziani non stressati. Inoltre, i linfociti dei caregiver erano più resistenti ai GC rispetto ai non caregiver. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che lo stress cronico accelera l’infiammazione e porta a caratteristiche di invecchiamento prematuro delle cellule T.
L’aumento dello stress ossidativo è stato anche associato allo stress cronico negli anziani. Anche se l’oxi-inflammaging è stato discusso qui nel contesto di un declino legato all’età delle funzioni fisiologiche (comprese quelle del sistema immunitario), va notato che i soggetti anziani che rimangono sani hanno livelli di stress ossidativo simili a quelli dei giovani adulti, o almeno difese antiossidanti comparabili. Pertanto, sembra che i fattori dello stile di vita come il fumo, la sedentarietà e lo stress psicologico abbiano importanti impatti negativi sull’ossidazione. Diversi studi hanno riportato un aumento dei marcatori ossidativi associati a stress psicologico acuto o cronico nell’uomo. C’è anche l’evidenza di un aumento dello stress ossidativo e di telomeri più corti in pazienti con depressione maggiore e malattia bipolare. È interessante notare che i disturbi dell’umore e la malattia bipolare sono stati associati in modo caratteristico a un’infiammazione cronica di basso grado, come suggerito dall’aumento dei livelli plasmatici di citochine proinfiammatorie e reagenti di fase acuta (ad esempio CRP). La depressione maggiore (o gli stati depressivi) è abbastanza comune nelle popolazioni anziane e lo stress ossidativo legato allo stress può quindi portare ad una senescenza cellulare accelerata e ad un maggiore infiammazione. I fattori sottostanti che collegano lo stress psicologico, la depressione e lo stress ossidativo sono ancora oscuri, ma possono essere mediati in parte da aumenti nel rapporto cortisolo : DHEA.