Sindrome da iperimmunoglobulinemia E (HIES)
HIES è un raro disturbo da immunodeficienza caratterizzato da livelli molto alti di IgE in associazione con dermatite atopica e infezioni cutanee e sinopolmonari ricorrenti.158,159 La sindrome di Job è un sottogruppo della HIES. La dermatite atopica è presente nel 100% dei pazienti, di solito entro i primi 6 mesi, ed è di gravità variabile. Gli individui affetti presentano anche comunemente nel periodo neonatale o infantile con papulopustole pruritiche, specialmente sul viso, che mostrano follicolite eosinofila o dermatite eosinofila alla biopsia della pelle lesionata.160
Le infezioni spesso iniziano durante i primi 3 mesi di vita. Anche la candidosi cutanea può essere una caratteristica clinica precoce (83%).159 Le infezioni cutanee da S. aureus possono assumere la forma di placche crostose escoriate, pustole, foruncoli, cellulite, paronichia, linfangite o ascessi, specialmente sul collo, cuoio capelluto, aree periorbitali, ascelle e inguine (Fig. 3.31). Gli ascessi sono leggermente eritematosi e teneri, ma non al livello atteso per un individuo normale. Anche se alcuni pazienti dimostrano solo manifestazioni cutanee,161 i pazienti con HIES di solito hanno bronchiti e polmoniti ricorrenti con conseguente empiema, bronchiectasie e, nel 77% dei pazienti, formazione di pneumatoceli. Gli pneumatoceli tendono a persistere e a diventare la sede di ulteriori infezioni con batteri (pseudomonas) o funghi (aspergillus, scedosporium). Raramente, ne consegue una massiccia emottisi. Altri siti comuni di infezione sono le orecchie, le mucose orali, i seni e gli occhi. Le infezioni viscerali diverse dalla polmonite sono insolite.
I pazienti con HIES sviluppano una progressiva rugosità facciale,158 che probabilmente riflette sia anomalie ossee che ascessi facciali ricorrenti. L’osteopenia è solitamente rilevata e i pazienti hanno un aumentato rischio di fratture ossee, spesso a causa di traumi non riconosciuti o minori. La scoliosi si verifica nel 64% dei pazienti di 16 anni o più, e l’iperestensibilità delle articolazioni è stata riportata nel 70% dei pazienti. Le anomalie dentali associate alla sindrome HIES includono la ritenzione dei denti primari, la mancanza di eruzione dei denti secondari e il ritardo nel riassorbimento delle radici dei denti primari. Iperintensità cerebrali focali e un’aumentata incidenza di linfoma sono altre caratteristiche.
La HIES autosomica recessiva è meno comune e si differenzia dalla forma dominante per la presenza di infezioni insolite (micobatteri e salmonelle), infezioni virali (molluschi, herpes), cambiamenti neurologici (aneurismi e ictus), e un aumentato rischio di problemi autoimmuni (anemia, trombocitopenia e vasculite).162
La diagnosi di HIES è in gran parte basata sui risultati clinici163 e sulla presenza di livelli molto alti di IgE. Non ci sono test specifici per confermare la diagnosi, a parte il ritrovamento di mutazioni legate alla HIES (vedi sotto). I pazienti hanno livelli marcatamente elevati di IgE policlonali. Anche se sono necessari livelli di >2000 IU/mL per considerare la diagnosi nei bambini più grandi e negli adulti, i livelli normali di IgE nei neonati (0-50 IU/mL) sono notevolmente inferiori a quelli dei bambini più grandi. Un aumento di 10 volte dei livelli di IgE al di sopra dei livelli normali per l’età dovrebbe far scattare la considerazione della HIES, anche se questi livelli di IgE sono più comuni nella dermatite atopica senza HIES.164 Gli individui colpiti tendono ad avere anticorpi IgE diretti contro S. aureus e candida. I livelli di IgE non sono correlati al decorso clinico e possono diminuire fino alla normalità negli adulti affetti. Circa il 93% dei pazienti presenta eosinofilia del sangue e dell’espettorato.159 È stata notata una chemiotassi anomala dei leucociti polimorfonucleati e dei monociti, ma è intermittente e non correlata all’infezione. L’immunità cellulo-mediata (Th1-driven) è spesso anormale, e può manifestarsi come anergia ai test cutanei, risposte alterate nella coltura di leucociti misti, e risposte blastogeniche alterate ad antigeni specifici, come Candida e tetano. La diminuzione delle cellule B di memoria (CD27+) è marcatamente diminuita nell’80% dei pazienti, in contrasto con gli individui con dermatite atopica e alti livelli di IgE.165
La maggior parte degli individui con HIES hanno una forma autosomica dominante che risulta da mutazioni nel gene che codifica il trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3).166,167 Non tutti i pazienti, tuttavia, hanno mutazioni STAT3, e un secondo locus è stato mappato sul cromosoma 4q.163 Le caratteristiche cliniche dell’HIES sono state attribuite ad anomalie nella segnalazione di STAT3 e nello sviluppo delle cellule Th17, che portano a un’espressione insufficiente di IL-17 e IL-22 (diminuzione dei peptidi antimicrobici e conseguenti infezioni da S. aureus e candide).168 Mutazioni omozigoti nella tirosina chinasi 2, che attiva STAT3, o nel dedicatore della citochinesi (DOCK8), che regola il citoscheletro di actina, sono state trovate nella HIES autosomica recessiva;169,170 le caratteristiche cliniche aggiuntive sono state attribuite a ulteriori anomalie nella produzione di citochine IL-12 e interferone α/β.
La sindrome HIES deve essere distinta da una serie di altri disturbi in cui i livelli di IgE possono essere elevati. La più comune è la dermatite atopica, che mostra caratteristiche cutanee infiammatorie simili e spesso livelli molto alti di IgE, soprattutto se gravi;164 la presenza concomitante di ascessi, facies grossolana, infezioni non cutanee e anomalie dentali e ossee nella HIES può consentire la differenziazione. La sindrome di Wiskott-Aldrich (vedi sotto) può essere distinta dalla trombocitopenia con petecchie cutanee ed episodi emorragici. L’eosinofilia e gli aumenti dei livelli di IgE con dermatite possono anche essere visti in pazienti con la sindrome di DiGeorge, la sindrome di Omenn tipo di immunodeficienza combinata grave, graft-versus-host disease (GVHD), e carenza selettiva di IgA.
Il cardine della terapia per la HIES sono gli antibiotici antistafilococco, e i pazienti sono solitamente trattati profilatticamente con trimethoprim-sulfametossazolo. Quando si sviluppano altre infezioni batteriche o fungine, le infezioni devono essere trattate con antibiotici alternativi appropriati. L’interferone-γ ricombinante ha mostrato un’efficacia inconsistente. Gli ascessi cutanei e polmonari spesso richiedono incisione e drenaggio. I pneumatoceli dovrebbero essere rimossi chirurgicamente, specialmente se presenti da più di 6 mesi, per prevenire la superinfezione microbica. La terapia per la dermatite atopica come discussa sopra è utile anche per la HIES; l’omalizumab ha migliorato la dermatite grave di un paziente recalcitrante con un livello relativamente basso di IgE.171