L’esordio della malattia avviene di solito nella seconda o terza decade di vita, ma può presentarsi nell’infanzia. Alcuni pazienti sono asintomatici e non vengono mai diagnosticati. Il sintomo più comune è la comparsa improvvisa di perdita sensoriale focale e debolezza muscolare nella distribuzione di un singolo nervo. In molti casi, questi sintomi focali acuti sono innescati da sollecitazioni meccaniche al nervo, come la compressione, il movimento ripetitivo o l’allungamento degli arti colpiti. I nervi comunemente colpiti includono il nervo peroneo alla testa del peroneo, il nervo ulnare al gomito, il nervo mediano al polso, il plesso brachiale e il nervo radiale. Le manifestazioni cliniche causate da queste mononeuropatie includono la caduta del piede, l’intorpidimento e la debolezza della mano, la debolezza del braccio e la perdita sensoriale sul dito indice e sul pollice o sull’aspetto laterale della mano. Nel 50% dei casi, i pazienti guariscono da questi episodi entro pochi giorni o mesi, ma altri hanno un recupero incompleto e soffrono di deficit sensoriali e motori focali ricorrenti. In rari casi, la plessopatia brachiale con paralisi unilaterale indolore del braccio e perdita sensoriale può essere un sintomo di presentazione. Occasionalmente, si possono osservare lievi alterazioni delle funzioni dei nervi cranici. Riflessi tendinei profondi assenti e deformità del piede pes cavus sono visti in alcuni pazienti ma non in altri. Il fenotipo della HNPP spesso evolve in una polineuropatia sensitivo motoria simmetrica nei pazienti anziani. Molti pazienti con HNPP lamentano dolore diffuso e grave affaticamento. La HNPP può causare una grave paralisi degli arti quando pazienti asintomatici con diagnosi sconosciuta di HNPP sono sfidati da attività fisiche faticose. Questo impone un rischio catastrofico in una frazione dei pazienti con HNPP.