I medici che ricordano di aver usato il farmaco droperidolo stanno applaudendo il suo ritorno sul mercato, mentre i medici più giovani che hanno iniziato a praticare dopo la sua scomparsa 20 anni fa si stanno chiedendo perché sta creando tanto scalpore.

In un recente post su Twitter, un medico ha sondato i colleghi sulle loro opinioni sul droperidolo:

• “Funzionava & mi manca”, ha detto il 24%.

• “Non ho mai avuto modo di usarlo”, ha risposto un altro 29%.

• Il gruppo più grande (44%) ha scelto l’opzione di risposta, “Cos’è il Droperidol?”

Quelli che avevano familiarità con il farmaco erano ampiamente entusiasti, con un medico che commentava: “Farmaco miracoloso – rende le persone pazze normali e le persone normali pazze”. Un altro ha scritto: “Grande antiemetico. Sicuramente mi manca averlo nella mia cassetta degli attrezzi”

Droperidolo è stato usato per decenni dagli anestesisti per la nausea e il vomito post-operatorio, ma anche nel dipartimento di emergenza come sedativo per l’agitazione indifferenziata, ha spiegato Reuben J. Strayer, MD. Strayer, MD, direttore medico associato, Dipartimento di Medicina d’Emergenza, Maimonides Medical Center, New York City.

“Prima che il droperidolo scomparisse, lavoravo in un reparto dove vedevamo da 10 a 20 pazienti al giorno che richiedevano una sedazione immediata per agitazione – per lo più intossicazione da alcol – ma molte altre cause”, ha detto. “Abbiamo usato 5-10 mg di droperidolo IM costantemente, con risultati eccellenti”

Nel 2001, tuttavia, la US Food and Drug Administration (FDA) ha messo un avvertimento sulla scatola nera del droperidolo per le preoccupazioni sui potenziali effetti avversi cardiaci. La ricaduta è stata rapida, e il droperidolo è scomparso quasi da un giorno all’altro dai prontuari degli ospedali, lasciando il personale ospedaliero a lottare per le alternative.

Lungo, strano viaggio

Droperidolo è un antagonista della dopamina legato all’antipsicotico aloperidolo (più marche). L’inizio dell’azione è rapido: da 5 a 10 minuti dopo l’iniezione intramuscolare o endovenosa, rendendolo un’opzione attraente nella medicina d’urgenza. È anche il più breve della classe dei farmaci a base di butirrofenone, con un’emivita di 2 ore e livelli sierici di picco che si verificano 1 ora dopo la somministrazione.

Droperidolo è stato approvato dalla FDA nel 1971 per nausea, ansia, vomito e sedazione. Entro l’anno 2000, 25 milioni di dosi sono state vendute in tutto il mondo, e dal 2001, il droperidolo ha catturato quasi un terzo della quota di mercato per gli antiemetici.

Lo stesso anno, tuttavia, l’Agenzia britannica per il controllo dei medicinali ha sollevato un avvertimento su un potenziale effetto sul prolungamento dell’intervallo QT cardiaco associato all’uso cronico ad alte dosi in pazienti psichiatrici, e il farmaco è stato rapidamente rimosso dal mercato britannico. In effetti, il commerciante Janssen-Cilag decise di interrompere la sua distribuzione a livello globale.

Molti medici che si erano affidati al droperidolo protestarono per questa mossa. Per esempio, in una corrispondenza del 2001 in The Lancet, tre anestesisti europei notarono che piccole dosi endovenose di droperidolo erano state usate per più di tre decenni per controllare la nausea e il vomito post-operatorio (PONV), e che nessun problema di sicurezza era stato sollevato in quel contesto.

I clinici statunitensi inizialmente non furono toccati dalla decisione di Janssen, poiché il droperidolo era commercializzato qui da un’altra società, Akorn Pharmaceuticals. Ma nel dicembre 2001, la FDA ha deciso di rafforzare le avvertenze e le precauzioni e ha dato al droperidolo la temuta scatola nera.

“L’avvertimento della scatola nera ha reso abbastanza difficile l’uso del droperidolo”, ha detto Robert Glatter, MD, un medico di emergenza al Lenox Hill Hospital di New York City. “Si doveva fare un ECG di screening e poi monitorare il paziente per 2 o 3 ore dopo la somministrazione del farmaco. Ha fatto sì che molti medici avessero paura di usare il farmaco, e mentre una scatola nera non vieta un farmaco, limita la sua utilità clinica.”

Glatter ha anche sentito che i dati non erano sufficienti a sostenere l’azione degli Stati Uniti. “La premessa della FDA si basa su un paio di centinaia di pazienti, di cui 90 hanno sviluppato un prolungamento del QT”, ha detto, “ma i loro dati si basano su pazienti che avevano altre ragioni per avere un prolungamento del QT. Avevano malattie cardiache, o erano su altri farmaci che possono causare il prolungamento del QT. Quindi i dati su cui si basavano sono davvero difettosi dal mio punto di vista.”

Inoltre, le dosi di droperidolo associate allo sviluppo di torsades de pointes erano nell’intervallo di 200-300 mg, che è molte volte superiore alla tipica dose sedativa di 5-10 mg.

“Non ho mai visto un paziente sperimentare il prolungamento del QT in tutti gli anni che ho usato il farmaco, e sono centinaia di pazienti”, ha detto Glatter.

Come le forniture di droperidolo sono diminuite nelle formule degli ospedali, i medici sono stati costretti a riempire il vuoto con altri agenti. Per la sedazione dei pazienti agitati che si presentano all’ED, il sostituto più comune era l’aloperidolo, che è usato principalmente come antipsicotico e non è così efficace per la sedazione, ha detto Glatter. Di conseguenza, deve essere accompagnato da un sedativo come il lorazepam (Ativan, Pfizer).

“Questi pazienti hanno bisogno di controllo del comportamento e la sedazione che si ottiene con Ativan non è ideale a causa della sua lunga emivita”, ha detto. “Questo significa che i pazienti devono rimanere nell’ED per essere monitorati.”

La penetrazione del sistema nervoso centrale è inizialmente scarsa, il che porta a dosaggi ripetuti e, a sua volta, un periodo più lungo di sedazione – “mentre il droperidolo ha una penetrazione molto vivace e seda i pazienti rapidamente e si può davvero mettere a punto il controllo comportamentale in modo più appropriato,” ha detto Glatter.

Ironicamente, nel giro di pochi anni, anche l’aloperidolo ha ricevuto la sua scatola nera di avvertimento, simile a quella data al droperidolo; nel caso dell’aloperidolo, tuttavia, il farmaco è rimasto nelle formule degli ospedali senza alcuna interruzione nell’uso.

Staging a Comeback

Poco dopo che la FDA ha emesso il suo avviso di scatola nera, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis, Missouri, hanno condotto una revisione indipendente dei dati ottenuti dalla FDA sotto la legge sulla libertà di informazione. Nel 2015, dopo aver condotto un’ampia revisione della letteratura, l’American Academy of Emergency Medicine ha rilasciato una dichiarazione di posizione che sosteneva l’uso del droperidolo in situazioni di emergenza. La conclusione era che:

• Il droperidolo è un farmaco efficace e sicuro nel trattamento di nausea, mal di testa e agitazione.

• La ricerca della letteratura non ha sostenuto l’obbligo di un ECG o di un monitoraggio telemetrico per dosi <2,5 mg somministrati sia per via intramuscolare che endovenosa.

• Dosi intramuscolari fino a 10 mg di droperidolo sembrano essere sicure ed efficaci come altri farmaci usati per la sedazione di pazienti agitati.

Il droperidolo è stato reintrodotto sul mercato statunitense nel febbraio 2019 dalla American Regent, ancora con l’avvertimento della scatola nera. Diversi mesi dopo, l’azienda stava segnalando carenze del farmaco, anche se il sito web attualmente afferma che è disponibile.

“Stiamo lavorando diligentemente per stabilire un’adeguata fornitura di mercato di droperidolo”, ha detto un portavoce della società.

Nel frattempo, alcuni medici stanno applaudendo il ritorno del farmaco, mentre una giovane generazione di medici ha ancora bisogno di conoscerlo.

“È sicuramente il benvenuto quando torna”, ha detto Jeffrey C. Riddell, MD, assistente professore di medicina di emergenza clinica, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles. “La maggior parte dei medici ED che conosco che hanno usato il droperidolo prima del 2000 lo amava, sentiva che era perfetto per il nostro contesto di emergenza e si lamentava che fosse stato portato via.”

Ma l’avvertimento della scatola nera può rendere alcuni medici più giovani più cauti, ha detto Christopher B. Colwell, MD, capo della medicina d’urgenza allo Zuckerberg San Francisco General Hospital and Trauma Center in California.

“Ci può essere un po’ di trepidazione”, ha detto, “anche se quelli di noi che lo hanno usato per molti anni prima dell’avviso della scatola nera lo sosterranno di nuovo. Questo è un farmaco di gran lunga superiore alle alternative, e non credo che ci sia un farmaco migliore per calmare il paziente psichiatrico agitato o che abusa di alcol.”

Roxanne Nelson, RN, BSN è una scrittrice freelance con sede a Seattle.

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