Vitamin D Toxicity, Hypercalcemia, and Hypercalciuria

Hypervitaminosis D occurs when extremely large doses of vitamin D are administered orally, or in the context of large topical doses on inflamed skin, or via increased endogenous production in several disease states (sarcoidosis, etc). La tossicità da somministrazione di calcitriolo è molto più probabile in quanto questo bypassa i meccanismi protettivi dell’organismo per cui l’ipercalcemia arresta la secrezione di PTH e inibisce l’attività del CYP27B1 renale. La tossicità da vitamina D è caratterizzata da varie manifestazioni cliniche di ipercalcemia, ipercalciuria, calcificazioni ectopiche, iperfosfatemia, calcoli renali, poliuria e polidipsia, ipertensione, anoressia, nausea, vomito e costipazione. L’eccessiva esposizione al sole non causa ipercalcemia sintomatica, a causa della fotodegradazione della previtamina D3 a steroli inattivi (tachisterolo e lumisterolo) nella pelle, così come l’effetto protettivo della produzione di melanina nella pelle irradiata, che agisce come una protezione solare naturale. Dosi tossiche di vitamina D non sono state stabilite per tutti i gruppi di età. Anche se la tossicità della vitamina D si verifica generalmente con la somministrazione di dosi giornaliere superiori a 10.000 UI/giorno (250 μg/giorno), l’aumento dell’incidenza di nefrocalcinosi è stato riscontrato con dosi molto più basse di vitamina D3 (400-1000 UI/giorno, 10-25 μg/giorno) nello studio clinico WHI quando somministrato insieme a integratori di calcio. Pertanto, il monitoraggio della tossicità è raccomandato quando si somministrano dosi di vitamina D superiori a 50 μg/giorno (2000 UI/giorno) o dosi inferiori cronicamente insieme a supplementi di calcio. La vitamina D2 e D3 causano una tossicità più prolungata rispetto alla 25(OH)D o alla 1,25(OH)D a causa della maggiore solubilità dei lipidi, con conseguente potenziale di tossicità prolungata fino a 18 mesi. La prova dell’importanza clinica della produzione extrarenale di 1,25(OH)2D è stata fornita per la prima volta da studi su un paziente anefrico con sarcoidosi che ha sviluppato ipercalcemia. Mentre la 1α-idrossilasi renale è sotto il controllo di feedback del calcio, dell’ormone paratiroideo, dell’FGF23 e del fosfato ma non degli steroidi, la 1α-idrossilasi extrarenale macrofagica mostra una maggiore suscettibilità ai corticosteroidi, ma non risponde all’effetto regolatore del PTH o del fosfato. In un modello proposto da Hewison e Adams, il macrofago che manca di 24-idrossilasi sfuggirebbe ad un altro meccanismo di feedback negativo che smista 1,25(OH)2D verso metaboliti inattivi. L’ipercalcemia può verificarsi nel 7%-24% dei pazienti con sarcoidosi. I macrofagi alveolari polmonari in coltura di pazienti con sarcoidosi polmonare diffusa hanno dimostrato di essere in grado di produrre 1,25(OH)2D in eccesso, rispetto ai macrofagi di pazienti con malattia meno grave. Oltre alla sarcoidosi, altre malattie granulomatose sono state associate a ipercalcemia ed elevati livelli di 1,25(OH)2D, tra cui la tubercolosi, la lebbra, la granulomatosi indotta dal silicone, la candidosi diffusa e altre malattie granulomatose fungine come la coccidiomicosi. Sia il linfoma Hodgkin che quello non Hodgkin sono stati associati a livelli elevati di 1,25(OH)2D. Tuttavia, alcuni studi suggeriscono che la cellula di linfoma in sé potrebbe non essere responsabile dell’attività dell’1α-idrossilasi riscontrata nei pazienti con linfoma, ma che sono piuttosto i macrofagi associati a produrre 1,25(OH)2D.

Livelli elevati di 1,25(OH)2D sono osservati durante la gravidanza e la terapia estrogenica. Il DBP è stimolato dagli estrogeni e sia i livelli totali che quelli liberi di 1,25(OH)2D sono elevati durante la gravidanza e la terapia estrogenica. Si pensa che solo l’ormone libero sia attivo. L’aumento della 1,25(OH)2D può aumentare l’assorbimento intestinale del calcio che avviene durante la gravidanza e che è necessario per fornire calcio allo scheletro fetale in via di sviluppo. Il metabolismo della vitamina D durante la gravidanza è stato rivisto.

Ipercalciuria idiopatica, la forma più comune di calcolosi renale, è caratterizzata da iperassorbimento di calcio, ipercalciuria e livelli normali o elevati di 1,25(OH)2D. L’ipercalciuria nei ratti genetici ipercalciurici (GHS) che formano pietre è stata studiata come modello per le condizioni umane di iperassorbimento intestinale del calcio. I ratti GHS con livelli sierici normali di 1,25(OH)2D sono iperassorbenti e hanno un numero maggiore di VDR del normale nell’intestino, nei reni e nelle ossa. L’upregulation di VDR è associato con la downregulation del prodotto del gene Snail e viceversa nel tessuto normale e maligno del colon. Questi risultati forniscono la prova che il VDR elevato nei ratti GHS probabilmente si verifica a causa della derepressione derivante dalla riduzione del legame Snail al promotore VDR e iperacetilazione dell’istone H (3). I ratti GHS iper-rispondono a dosi modeste di 1,25(OH)2D3 mediante l’upregolazione dell’espressione genica del VDR, suggerendo che i ratti GHS possono essere suscettibili di piccole fluttuazioni dell’1,25(OH)2D3 sierico, che possono amplificare patologicamente le azioni dell’1,25(OH)2D3 sul metabolismo del calcio che contribuiscono così all’ipercalciuria e alla formazione di calcoli. Quanto questo processo sia simile alla calcolosi renale umana non è ancora chiaro.