FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il meccanismo preciso con cui il tasimelteon esercita il suo effetto terapeutico nei pazienti con Non24 non è noto. Tasimelteon è un anagonista dei recettori MT1 e MT2 della melatonina. Questi recettori sono pensati per essere coinvolti nel controllo dei ritmi circadiani.

Farmacodinamica

HETLIOZ è un agonista dei recettori MT1 e MT2. HETLIOZ mostra una maggiore affinità per il recettore MT2 rispetto al recettore MT1. I metaboliti più abbondanti di HETLIOZ hanno meno di un decimo dell’affinità di legame della molecola madre per entrambi i recettori MT1 e MT2.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di HETLIOZ è lineare su dosi che vanno da 3 a 300 mg (0,15 a 15 volte la dose giornaliera raccomandata). La farmacocinetica di HETLIOZ e dei suoi metaboliti non è cambiata con il dosaggio giornaliero ripetuto.

Assorbimento

La biodisponibilità orale assoluta è del 38,3%. Il picco di concentrazione (Tmax) di tasimelteon si è verificato approssimativamente da 0,5 a 3 ore dopo la somministrazione orale a digiuno.

Quando è stato somministrato con un pasto ricco di grassi, la Cmax di tasimelteon era del 44% più bassa di quando è stato dato a digiuno, e la Tmax mediana è stata ritardata di circa 1,75 ore. Pertanto, HETLIOZ deve essere assunto senza cibo.

Distribuzione

Il volume orale apparente di distribuzione del tasimelteon allo stato stazionario in giovani soggetti sani è di circa 59 -126 L. Alle concentrazioni terapeutiche, il tasimelteon è legato per circa il 90% alle proteine.

Metabolismo

Tasimelteon è ampiamente metabolizzato. Il metabolismo di Tasimelteon consiste principalmente nell’ossidazione in siti multipli e nell’alchilazione ossidata con conseguente apertura dell’anello diidrofurano seguita da ulteriore ossidazione per dare un acido carbossilico. CYP1A2 e CYP3A4 sono i principali isozimi coinvolti nel metabolismo del tasimelteon.

La glucuronidazione fenolica è la principale via di metabolismo di fase II.

I principali metaboliti hanno un’attività di 13 volte o meno sui recettori dell’emelatonina rispetto al tasimelteon.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di radiolabeledtasimelteon, l’80% della radioattività totale è stata escreta nelle urine e circa4% nelle feci, risultando in un recupero medio dell’84%. Meno dell’1% della dose è stato escreto nelle urine come composto genitore.

L’emivita media di eliminazione osservata per il tasimelteon è 1,3 ± 0,4 ore. L’emivita media di eliminazione terminale ± deviazione standard dei principali metaboliti varia da 1,3 ± 0,5 a 3,7 ± 2,2.

La somministrazione ripetuta una volta al giorno di HETLIOZ non comporta cambiamenti nei parametri farmacocinetici o un accumulo significativo di tasimelteon.

Studi in popolazioni specifiche

Anziani

Nei soggetti anziani, l’esposizione al tasimelteon è aumentata di circa due volte rispetto agli adulti non anziani.

Gender

L’esposizione complessiva media di tasimelteon era approssimativamente del 20-30% maggiore nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile.

Race

L’effetto della razza sull’esposizione di HETLIOZ non è stato valutato.

Malattia epatica

Il profilo farmacocinetico di una dose di 20 mg di HETLIOZ è stato confrontato tra otto soggetti con lieve compromissione epatica (Child-PughScore ≥ 5 e ≤ 6 punti), otto soggetti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh Score ≥ 7 e ≤ 9 punti), e 13 soggetti matchedcontrol sani. L’esposizione a Tasimelteon è stata aumentata meno di due volte nei soggetti con moderata compromissione epatica. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. HETLIOZ non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) e non è raccomandato in questi pazienti.

Malattia renale

Il profilo farmacocinetico di una dose di 20 mg di HETLIOZ è stato confrontato tra otto soggetti con grave compromissione renale (tasso di filtrazione glomerulare stimato ≤ 29 mL/min/1.73m²), otto soggetti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) (GFR < 15 mL/min/1.73m²) che richiedono l’emodialisi e sedici controlli sani. Non c’era una relazione apparente tra il tasimelteon CL/F e la funzione renale, come misurata dalla clearance della creatinina stimata o dall’eGFR. I soggetti con grave compromissione renale avevano una clearance inferiore del 30%, e la clearance nei soggetti con ESRD era comparabile a quella dei soggetti sani. Nessun aggiustamento della dose è necessario per i pazienti con insufficienza renale.

Fumatori (il fumo è un moderato induttore del CYP1A2)

L’esposizione al tasimelteon è diminuita di circa il 40% nei fumatori, rispetto ai non fumatori.

Studi di interazione farmacologica

Nessuna potenziale interazione farmacologica è stata identificata in studi invitro con induttori o inibitori del CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 e trasportatori inclusi P-glicoproteina, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 e OAT3.

Effetto di altri farmaci su HETLIOZ

I farmaci che inibiscono CYP1A2 e CYP3A4 dovrebbero alterare il metabolismo del tasimelteon.

Fluvoxamina (forte inibitore del CYP1A2): l’AUC0-inf e la Cmax del tasimelteon sono aumentate di 7 volte e 2 volte, rispettivamente, quando è stato somministrato con fluvoxamina 50 mg (dopo 6 giorni di fluvoxamina 50 mg al giorno).

Ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A4): l’esposizione al tasimelteon è aumentata di circa il 50% quando co-somministrato con ketoconazolo 400 mg (dopo 5 giorni di ketoconazolo 400 mg al giorno).

Rifampicina (forte induttore del CYP3A4 e moderato del CYP2C19): l’esposizione del tasimelteon è diminuita di circa il 90% quando co-somministrato con rifampicina 600 mg (dopo 11 giorni di rifampicina 600 mg al giorno). L’efficacia può essere ridotta quando HETLIOZ è usato in combinazione con forti induttori del CYP3A4, come la rifampicina.

Effetto di HETLIOZ su altri farmaci

Midazolam (substrato CYP3A4): La somministrazione di HETLIOZ 20 mg una volta al giorno per 14 giorni non ha prodotto alcun cambiamento significativo nella Tmax, Cmax o AUC di midazolam o 1-OH midazolam. Questo indica che non c’è induzione del CYP3A4 da parte del tasimelteon a questa dose.

Rosiglitazone (substrato CYP2C8): La somministrazione di HETLIOZ 20 mg una volta al giorno per 16 giorni non ha prodotto alcun cambiamento clinicamente significativo nel Tmax, Cmax o AUC del rosiglitazone dopo la somministrazione orale di 4 mg. Questo indica che non c’è induzione del CYP2C8 da parte di tasimelteon a questa dose.

Effetto dell’alcool su HETLIOZ

In uno studio su 28 volontari sani, una singola dose di etanolo (0,6 g/kg per le donne e 0,7 g/kg per gli uomini) è stata co-somministrata con una dose di 20mg di HETLIOZ. C’è stata una tendenza ad un effetto additivo di HETLIOZ e dell’etanolo su alcuni test psicomotori.

Studi clinici

L’efficacia di HETLIOZ nel trattamento del Disturbo del Sonno-Veglia non-24 ore (Non-24) è stata stabilita in due studi randomizzati a doppio mascherato, controllati con placebo, multicentrici, a gruppi paralleli (Studi1 e 2) in pazienti totalmente ciechi con Non-24.

Nello studio 1, 84 pazienti con Non-24 (età mediana 54 anni) sono stati randomizzati a ricevere HETLIOZ 20 mg o placebo, un’ora prima di coricarsi, alla stessa ora ogni notte per un massimo di 6 mesi.

Lo studio 2 era uno studio randomizzato di sospensione in 20 pazienti con Non-24 (età mediana 55 anni) che aveva lo scopo di valutare il mantenimento dell’efficacia di HETLIOZ dopo 12 settimane. I pazienti sono stati trattati per circa 12 settimane con HETLIOZ 20 mg un’ora prima di coricarsi, alla stessa ora ogni sera. I pazienti in cui il tempo calcolato del livello di melatonina di picco (melatoninacrofase) si è verificato approssimativamente alla stessa ora del giorno (in contrasto con il ritardo giornaliero previsto) durante la fase di rodaggio sono stati randomizzati a ricevereplacebo o a continuare il trattamento con HETLIOZ 20 mg per 8 settimane.

Lo studio 1 e lo studio 2 hanno valutato la durata e i tempi del sonno notturno e dei sonnellini diurni tramite diari registrati dai pazienti. Durante lo studio 1, i diari dei pazienti sono stati registrati per una media di 88 giorni durante lo screening e 133 giorni durante la randomizzazione. Durante lo studio 2, i diari dei pazienti sono stati registrati per una media di 57 giorni durante la fase di rodaggio e 59 giorni durante la fase di ritiro randomizzato.

Perché i sintomi dell’interruzione del sonno notturno e della sonnolenza diurna sono ciclici nei pazienti con Non-24, con una gravità che varia a seconda dello stato di allineamento del ritmo circadiano del singolo paziente con il giorno di 24 ore (meno grave quando è completamente allineato, più grave quando 12 ore è fuori allineamento), gli endpoint di efficacia per il tempo totale di sonno notturno e la durata del pisolino diurno erano basati sul 25% delle notti con il minor sonno notturno e sul 25% dei giorni con il maggior numero di pisolini diurni. Nello studio 1, i pazienti nel gruppo HETLIOZ avevano, al basale, una media di 195 minuti di sonno notturno e 137 minuti di pisolino diurno nel 25% delle notti e dei giorni più sintomatici, rispettivamente. Il trattamento con HETLIOZ ha portato ad un significativo miglioramento, rispetto al placebo, per entrambi questi endpoint nello Studio 1 e nello Studio 2 (vedi Tabella 2).

Tabella 2: Effetti di HETLIOZ 20 MG sul tempo di sonno notturno e sul tempo di sonno diurno nello studio 1 e nello studio 2

Cambiamento dal basale	Studio 1		Studio 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Durata del sonno nel 25% delle notti più sintomatiche (minuti)	50	22	-7	-74
Tempo di sonno diurno nel 25% dei giorni più sintomatici (minuti)	-49	-22	-9	50

Nello studio 1 è stata condotta un’analisi dei responder dei pazienti con un aumento ≥ 45 minuti del sonno notturno e una diminuzione ≥ 45 minuti del pisolino diurno: Il 29% (n=12) dei pazienti trattati con HETLIOZ, rispetto al 12% (n=5) dei pazienti trattati conplacebo ha soddisfatto i criteri di risposta.

L’efficacia di HETLIOZ nel trattamento di Non-24 può essere ridotta nei soggetti con somministrazione concomitante di antagonisti del recettore beta adrenergico.