Abstract

L’arsenico stimola la proliferazione a bassi livelli e inibisce la crescita cellulare ad alte concentrazioni, mostrando un effetto bifasico sul processo biologico. L’effetto bifasico richiede che la concentrazione di arsenico sia mantenuta ad una soglia appropriata per inibire le cellule tumorali durante la chemioterapia. L’apoptosi può essere un meccanismo primario legato alle proprietà duali dell’arsenico.

Parole chiave

arsenico, effetto bifasico, arsenismo endemico, carcinogenesi, chemioterapia

Luce

• L’arsenico è un cancerogeno che può stimolare la proliferazione cellulare a bassi livelli.
• Inoltre, l’arsenico è un soppressore del cancro che inibisce la crescita cellulare ad alte concentrazioni.
• Il ruolo biologico dell’arsenico mostra un effetto bifasico sulla crescita cellulare.
• L’apoptosi può essere un potenziale meccanismo legato alle proprietà duali dell’arsenico.

Commento

L’elemento arsenico (As) è ampiamente distribuito in natura, che è spesso combinato con ossigeno o zolfo per formare composti. Anche l’arsenico è strettamente associato al processo biologico. Le sue caratteristiche fisiopatologiche sono incorporate nei seguenti aspetti: (a) l’arsenico a basse dosi stimola la proliferazione cellulare e la carcinogenesi. Quando l’arsenito di sodio è stato utilizzato per trattare le cellule tumorali umane HepG2 o gli epatociti non tumorali HHI-5, abbiamo trovato che la percentuale di morte cellulare era negativa nella fase iniziale, il che significa che l’arsenito a bassa dose promuove la crescita cellulare (Figura 1). L’arsenico potrebbe aumentare la vitalità cellulare in una gamma ristretta di basse concentrazioni. Come il livello di arsenito è stato aumentato per raggiungere un punto critico, ha cominciato a inibire la proliferazione e ad accelerare la morte cellulare. Il risultato coerente è stato riportato anche da altri studi. In diverse regioni geologiche, la concentrazione di arsenico nell’acqua potabile supera il contenuto standard (0,01mg/L) raccomandato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. I residenti locali che bevono l’acqua arricchita di arsenico soffrono di arsenismo endemico. Le incidenze di cancro di vari organi (ad esempio, pelle, polmoni, reni, vescica urinaria, fegato e così via) nelle zone endemiche sono significativamente più alti di quelli nelle regioni non endemiche. L’arsenico è stato identificato come cancerogeno per l’uomo dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro; (b) l’alta concentrazione di arsenico inibisce la crescita cellulare. Nella pratica clinica, i composti dell’arsenico (cioè As2O3, As2S2, ecc.) sono comunemente usati per uccidere le cellule tumorali durante la chemioterapia. Inoltre, l’arsenico è stato il farmaco di prima linea per il trattamento di alcuni tumori come la leucemia e la neoplasia viscerale solida. A volte, i composti dell’arsenico sono usati in combinazione con altri farmaci per ottenere il miglior effetto terapeutico. L’arsenico non solo induce lo sviluppo del tumore, ma uccide anche le cellule tumorali come farmaco di base nel trattamento clinico. L’arsenico ha una doppia proprietà di cancerogeno e di soppressore del cancro. Così, un nuovo concetto “effetto bifasico” è proposto per descrivere il suo ruolo bidirezionale nella crescita cellulare.

Figura 1. Diagramma schematico dell’effetto bifasico. L’arsenico stimola la proliferazione cellulare a basse dosi, mentre accelera la morte cellulare ad alte concentrazioni

Qual è il meccanismo esatto che dà origine alle proprietà duali dell’arsenico? Attualmente, non c’è una risposta chiara alla domanda. Tuttavia, i dati disponibili sostengono che l’apoptosi gioca un ruolo cruciale. L’apoptosi è un processo suicida controllato dai geni, che consuma energia per mantenere la struttura dei tessuti. L’equilibrio tra le competenze apoptotiche e anti-apoptotiche non solo determina la vitalità delle cellule, ma influenza direttamente anche la funzione dei tessuti. Finora, l’apoptosi è stata pensata come meccanismo primario per collegare la carcinogenesi e la soppressione del cancro. L’inibitore delle proteine dell’apoptosi (IAPs) ha una funzione potente nella regolazione della sopravvivenza cellulare e nel controllo della cascata dell’apoptosi. Inoltre, l’espressione delle IAPs è modulata da molteplici fattori nucleari, come NF-kappa B, FoxA2, C/EBP-beta e così via. La relazione tra arsenico e apoptosi è degna di un’attenta indagine. Abbiamo bisogno di più prove per dimostrare che (a) l’arsenico a basse dosi inibisce l’apoptosi e stimola la proliferazione cellulare. È ben noto che la carcinogenesi deve superare la resistenza dell’apoptosi; (b) l’arsenico ad alte dosi innesca l’apoptosi e uccide le cellule tumorali. La strategia principale per il trattamento del cancro è di indurre l’apoptosi delle cellule tumorali. Un’ipotesi ragionevole è che l’arsenico inibisce l’apoptosi a basse concentrazioni, mentre promuove l’apoptosi ad alte concentrazioni. Si ipotizza anche che gli IAP e la loro rete di regolazione possano essere responsabili delle proprietà duali dell’arsenico.

Un’esplorazione sull’effetto bifasico dell’arsenico (arsenide) ha un significato speciale nel trattamento clinico del cancro. Quando il composto arsenico viene somministrato insieme ad altre medicine, il dosaggio dei composti arsenici è spesso ridotto. A causa delle doppie proprietà dell’arsenico, dobbiamo valutare il valore medicinale del composto arsenico durante l’assunzione di farmaci in combinazione. In questo momento, la concentrazione locale di arsenico deve essere mantenuta ad un livello specifico per indurre l’apoptosi delle cellule tumorali. Altrimenti, l’arsenuro può promuovere la proliferazione delle cellule tumorali. Non c’è alcun effetto terapeutico, anche un risultato opposto. Quindi, dobbiamo considerare la risposta bidirezionale dell’arsenuro, specialmente in combinazione con altri farmaci. Qual è la soglia esatta perché l’arsenuro inibisca il tumore? Come somministrare l’arsenide per raggiungere la concentrazione soglia e mantenerla costante? Quali sono i biomarcatori ragionevoli per monitorare la concentrazione di arsenide nel sangue? Fino ad ora non ci sono state risposte a queste domande. Le caratteristiche biologiche dell’arsenico sollevano anche un nuovo argomento per la tossicologia. Nella definizione tradizionale di tossicologia, l’uccisione delle cellule o l’aumento del tasso di morte è generalmente considerato come un comportamento tossicologico. Tuttavia, aumentare la proliferazione delle cellule tumorali è anche tossico per il corpo. Quindi il comportamento dell’arsenico a basse dosi è un altro aspetto della tossicologia. Forse può essere definito come tossicologia inversa o tossicologia inversa. Attualmente, lavoriamo su marcatori molecolari che possono stimare la concentrazione di arsenico nel sangue e valutare il suo effetto terapeutico. La leucemia e i tumori solidi possono richiedere diverse concentrazioni di farmaci all’arsenico (4). Sono necessari studi clinici su grandi campioni per testare il vero ruolo dell’arsenuro nel trattamento di vari tipi di cancro. Inoltre, la quantificazione dello stato funzionale delle cellule è il focus attuale.

In sintesi, l’arsenico ha effetto bifasico sulla crescita cellulare, che si manifesta con la proliferazione a bassi livelli e l’inibizione ad alte concentrazioni. A causa dell’effetto bifasico, una soglia di concentrazione di arsenico deve essere mantenuta per uccidere le cellule tumorali durante il trattamento del cancro. Altrimenti, l’arsenico può stimolare la proliferazione delle cellule tumorali, ottenendo un effetto inverso. Studi preliminari rivelano che la famiglia anti-apoptotica IAPs e la sua rete di regolazione svolgono un ruolo importante nella biologia dell’arsenico. L’apoptosi può essere un meccanismo essenziale legato alle proprietà duali dell’arsenico.

Dichiarazione di interessi

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato sostenuto da “The National Natural Science Foundation of China”, progetto numero 81773367. Ringraziamo il suggerimento e i consigli del professor Yang Jianbo nella preparazione del manoscritto.

1. Yedjou C, Tchounwou P, Jenkins J, McMurray R (2010) Meccanismi di base dell’apoptosi indotta dal triossido di arsenico (ATO) nelle cellule di leucemia umana (HL-60). J Hematol Oncol 3: 28.
2. Tseng CH, Chong CK, Tseng CP, Centeno JA (2007) La malattia del piede nero a Taiwan: il suo legame con l’esposizione all’arsenico inorganico dall’acqua potabile. Ambio. 36: 82-84.
3. Smith AH, Marshall G, Roh T, Ferreccio C, Liaw J, et al. (2018) Mortalità per cancro al polmone, alla vescica e al rene 40 anni dopo la riduzione dell’esposizione all’arsenico. Journal of the National Cancer Institute 110: 241-249.
4. Gill H, Yim R, Lee HKK, Mak V, Lin SY, et al. (2018) Esito a lungo termine della leucemia promielocitica acuta recidivata trattata con regimi di reinduzione e mantenimento basati sul triossido di arsenico orale: Uno studio prospettico di 15 anni. Cancer 124: 2316-2326.
5. Varfolomeev E, Blankenship JW, Wayson SM, Fedorova AV, Kayagaki N, et al. (2007) Gli antagonisti IAP inducono autoubiquitinazione di c-IAPs, attivazione di NF-kappaB e apoptosi TNFalpha-dipendente. Cell 131: 669-681.