EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti importanti reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell’etichettatura:

• Pancreatite
• Infarto
• Ipotensione
• Cetoacidosi
• Infortunio renale acuto e compromissione della funzione renale
• Urasse e pielonefrite
• Ipoglicemia con uso concomitante di insulina e secretagoghi dell’insulina
• Fascite necrotizzante del perineo (cancrena di Fournier)
• Infezioni micotiche genitali
• Reazioni di ipersensibilità
• Incremento del colesterolo a bassacolesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C)
• Artralgia grave e invalidante
• Pemfigoide tulare

Esperienza negli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Empagliflozin And Linagliptin

La sicurezza della somministrazione concomitante di empagliflozin (dose giornaliera 10 mg o 25 mg) e linagliptin (dose giornaliera 5 mg) è stata valutata in un totale di 1363 pazienti con diabete di tipo 2 trattati fino a 52 settimane in studi clinici controllati. Le reazioni avverse più comuni con la somministrazione concomitante di empagliflozin e linagliptin sulla base di un’analisi aggregata di questi studi sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1: Reazioni avverse riportate in ≥5% dei pazienti trattati con Empagliflozin e Linagliptin

	GLYXAMBI 10 mg/5 mg n=272	GLYXAMBI 25 mg/5 mg n=273
	n (%)	n (%)
Infezione del tratto urinarioa	34 (12.5)	31 (11.4)
Nasofaringite	16 (5.9)	18 (6.6)
Infezione del tratto respiratorio superiore	19 (7.0)	19 (7.0)
aRaggruppamento predefinito di eventi avversi, incluso, ma non limitato a, infezione del tratto urinario, batteriuria asintomatica, cistite

Empagliflozin

Reazioni avverse che si sono verificate in ≥2% dei pazienti che hanno ricevuto empagliflozin e più comunemente che nei pazienti cui è stato somministrato il placebo incluso (10 mg, 25 mg, e placebo): infezione del tratto urinario (9.3%, 7,6% e 7,6%), infezioni micotiche genitali femminili (5,4%, 6,4% e 1,5%), infezione del tratto respiratorio superiore (3,1%, 4,0% e 3,8%), aumento della minzione (3,4%, 3,2% e 1,0%), dislipidemia (3,9%, 2,9% e 3,4%), artralgia (2,4%, 2,3% e 2.2%), infezioni micotiche genitali maschili (3,1%, 1,6%, e 0,4%), e nausea (2,3%, 1,1%, e 1,4%).

La sete (inclusa polidipsia) è stata riportata nello 0%, 1,7%, e 1,5% per placebo, empagliflozin 10 mg, ed empagliflozin 25 mg, rispettivamente.

Empagliflozin causa una diuresi osmotica, che può portare a contrazione del volume intravascolare e a reazioni avverse correlate alla deplezione di volume.

Linagliptin

Le reazioni avverse riportate in ≥2% dei pazienti trattati con linagliptin 5 mg e più comunemente che nei pazienti trattati con placebo hanno incluso: nasofaringite (7.0% e 6,1%), diarrea (3,3% e 3,0%), e tosse (2,1% e 1,4%).

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con il trattamento di linagliptin monoterapia sono state ipersensibilità (es, orticaria, angioedema, esfoliazione cutanea localizzata o iperreattività bronchiale) e mialgia.

Nel programma di studi clinici, la pancreatite è stata riportata in 15,2 casi per 10.000 anni di esposizione dei pazienti durante il trattamento con linagliptin rispetto a 3,7 casi per 10.000 anni di esposizione dei pazienti durante il trattamento con il comparatore (placebo e comparatore attivo, sulfonilurea). Tre casi aggiuntivi di pancreatite sono stati riportati dopo l’ultima dose somministrata di linagliptin.

Ipoglicemia

La tabella 2 riassume le segnalazioni di ipoglicemia con empagliflozin e linagliptin in un periodo di trattamento di 52 settimane.

Tabella 2 Incidenza delle reazioni avverse ipoglicemiche overalla e graveb

Add-su Metformina (52 settimane)	GLYXAMBI 10 mg/5 mg (n=136)	GLYXAMBI 25 mg/5 mg (n=137)
Overall (%)	2.2%	3.6%
Grave (%)	0%	0%
aEventi ipoglicemici totali: glucosio plasmatico o capillare inferiore o uguale a 70 mg/dL o che richiedono assistenza bEventi ipoglicemici gravi: richiedono assistenza indipendentemente dalla glicemia

Esami di laboratorio

Empagliflozin e Linagliptin

I cambiamenti nei risultati di laboratorio nei pazienti trattati con la combinazione di empagliflozin e linagliptin includevano aumenti del colesterolo e dell’ematocrito rispetto al basale.

Empagliflozin

Aumento del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C)

Aumenti correlati alla dose del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) sono stati osservati nei pazienti trattati con empagliflozin. Le LDL-C sono aumentate del 2,3%, 4,6% e 6,5% nei pazienti trattati con placebo, empagliflozin 10 mg ed empagliflozin 25 mg, rispettivamente. L’intervallo dei livelli medi di LDL-C al basale è stato da 90,3 a 90,6 mg/dL in tutti i gruppi di trattamento.

Aumento dell’ematocrito

L’ematocrito medio è diminuito dell’1,3% nel placebo ed è aumentato del 2,8% nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg e 2,8% in empagliflozin 25 mg. Alla fine del trattamento, lo 0,6%, il 2,7% e il 3,5% dei pazienti con ematocriti inizialmente nel range di riferimento avevano valori superiori al limite superiore del range di riferimento con placebo, empagliflozin 10 mg e empagliflozin 25 mg, rispettivamente.

Linagliptin

Aumento dell’acido urico

I cambiamenti nei valori di laboratorio che si sono verificati più frequentemente nel gruppo linagliptin e ≥1% in più rispetto al gruppo placebo sono stati aumenti dell’acido urico (1.3% nel gruppo placebo, 2,7% nel gruppo linagliptin).

Aumento della lipasi

In uno studio clinico controllato con placebo con linagliptin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con micro- o macroalbuminuria, è stato osservato un aumento medio del 30% delle concentrazioni di lipasi dal basale a 24 settimane nel braccio linagliptin rispetto a una diminuzione media del 2% nel braccio placebo. Livelli di lipasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nell’8,2% rispetto all’1,7% dei pazienti nel braccio linagliptin e placebo, rispettivamente.

Esperienza post-marketing

Reazioni avverse aggiuntive sono state identificate durante l’uso post-approvazione di linagliptin ed empagliflozin.

Perché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è generalmente possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

• Pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale
• Ketoacidosi
• Urosepsi e pielonefrite
• Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)
• Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi, Angioedema e condizioni esfoliative della pelle
• Artralgia grave e invalidante
• Pemfigoide bolloso
• Reazioni cutanee (es.g., rash, orticaria)
• Ulcerazione della bocca, stomatite
• Rabdomiolisi

Leggi l’intera informazione sulla prescrizione FDA per Glyxambi (Empagliflozin e Linagliptin compresse)

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