pazienti

Figura 1.Figura 1. Screening, randomizzazione e trattamento.

Dei 625 pazienti sottoposti a screening, 254 non sono stati sottoposti a randomizzazione: 236 dei 625 pazienti (37,8%) non hanno proseguito la randomizzazione perché i criteri di inclusione o esclusione non erano soddisfatti o per l’assenza di una mutazione nel gene della tirosin-chinasi 3 FMS-like (FLT3), 10 pazienti (1,6%) hanno avuto un evento avverso e 8 (1,3%) si sono ritirati dallo studio. Un totale di 25 dei 63 pazienti del gruppo gilteritinib e tutti i 19 pazienti del gruppo di chemioterapia di salvataggio che sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche hanno successivamente interrotto il trattamento. La popolazione di sicurezza comprendeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del trattamento di prova. AML denota leucemia mieloide acuta; FLAG-IDA fludarabina, citarabina, fattore stimolante le colonie di granulociti e idarubicina; e MEC mitoxantrone, etoposide e citarabina.

Tabella 1.Tabella 1. Caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti al basale (popolazione intention-to-treat).

Dal 20 ottobre 2015 al 20 febbraio 2018, un totale di 625 pazienti è entrato nello screening. Il cutoff dell’evento di 258 decessi, che ha innescato l’analisi finale, si è verificato il 17 settembre 2018; il database è stato bloccato il 19 ottobre 2018. Un totale di 371 pazienti idonei è stato sottoposto a randomizzazione; 247 sono stati assegnati al gruppo gilteritinib e 124 al gruppo chemioterapia (Figura 1 e Tabella 1). Nel complesso, il 60,6% dei pazienti aveva una AML recidivata (durata mediana della prima remissione, 6,0 mesi; range, da 0,3 a 60,0), e il 39,4% aveva una malattia refrattaria primaria. La maggior parte dei pazienti (83,8%) aveva ricevuto una precedente terapia di induzione con antracicline ma non inibitori FLT3 (87,6%); 21 pazienti (5,7%) avevano ricevuto l’inibitore FLT3 midostaurin. La ricezione di un precedente trapianto di cellule ematopoietiche non ha influenzato l’assegnazione dei pazienti ai regimi di chemioterapia ad alta e bassa intensità. Quasi tutti i pazienti (94,1%) che hanno ricevuto la chemioterapia ad alta intensità hanno ricevuto un ciclo di trattamento. La durata mediana della chemioterapia a bassa intensità è stata di 4 settimane (citarabina a basso dosaggio, 4 settimane; azacitidina, 4 settimane). Il numero mediano di cicli di terapia con gilteritinib ricevuti è stato di 5 (range, da 1 a 33).

Al momento di questa analisi, 110 pazienti sono rimasti vivi e 38 stavano continuando la terapia con gilteritinib. Le ragioni comuni per l’interruzione di gilteritinib sono state la ricaduta, la progressione o la mancanza di efficacia (50,2%), la morte (14,6%) e gli eventi avversi (11,3%). Le ragioni comuni per l’interruzione della chemioterapia sono state la ricaduta, la progressione o la mancanza di efficacia (39,5%), il ritiro da parte del paziente (8,1%), la decisione del medico (8,9%) e la morte (8,1%).

Efficacia

Figura 2.Figura 2. Sopravvivenza complessiva tra i pazienti con AML recidivata o refrattaria con FLT3-Mutated trattati con Gilteritinib o chemioterapia di salvataggio (popolazione Intention-to-Treat).

Pannello A mostra la stima Kaplan-Meier della sopravvivenza complessiva, e pannello B l’hazard ratio per la morte nelle analisi di sottogruppo. I valori P a due facce sono stati determinati dal test log-rank; il metodo Kaplan-Meier in combinazione con la formula di Greenwood è stato utilizzato per determinare la sopravvivenza complessiva e i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (CI). I segni di spunta indicano i dati censurati. Il diagramma della foresta è mostrato su una scala log2. Le frecce indicano intervalli di confidenza che si estendono oltre la scala del grafico. La razza è stata riportata dai pazienti ed è stata categorizzata dagli investigatori sulla base delle categorie elencate. I punteggi di performance-status dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) vanno da 0 a 5, con punteggi più alti che indicano un peggiore stato funzionale e un punteggio di 5 che indica la morte. I pazienti provenienti da Israele o dalla Turchia sono stati inclusi con quelli provenienti dall’Europa. I sottotipi di mutazione FLT3 erano la duplicazione tandem interna (ITD) e il dominio della tirosin-chinasi (TKD) e sono stati valutati centralmente; altri sottotipi erano sconosciuti, mancanti o negativi. HSCT denota il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, IRT la tecnologia di risposta interattiva e NE non valutata.

La durata mediana del follow-up per la sopravvivenza globale era di 17,8 mesi. La sopravvivenza globale mediana era significativamente più lunga tra i pazienti del gruppo gilteritinib rispetto a quelli del gruppo chemioterapia (9,3 mesi contro 5,6 mesi; P<0,001) (Figura 2A). L’hazard ratio per la morte con gilteritinib rispetto alla chemioterapia è stato di 0,64 (intervallo di confidenza al 95%, da 0,49 a 0,83). Le percentuali di pazienti che erano vivi a 1 anno erano 37,1% nel gruppo gilteritinib e 16,7% nel gruppo chemioterapia. Un modello coerente di sopravvivenza più lunga con gilteritinib rispetto alla chemioterapia è stato notato in più sottogruppi, comprese le coorti di chemioterapia ad alta intensità e a bassa intensità (Figura 2B) e il sottogruppo ad alto rapporto allelico FLT3 ITD (sopravvivenza globale mediana, 7,1 contro 4,3 mesi; hazard ratio per la morte, 0,49; 95% CI, 0,34 a 0,71). Tra i pazienti con AML primaria refrattaria, la sopravvivenza globale mediana era di 10,4 mesi nel gruppo gilteritinib e 6,9 mesi nel gruppo chemioterapia (hazard ratio per la morte, 0,99; 95% CI, da 0,63 a 1,55) (Tabella S3).

Anche se una percentuale più alta di pazienti è stata sottoposta a trapianto nel gruppo gilteritinib rispetto al gruppo chemioterapia (25,5% contro 15,3%), il vantaggio di sopravvivenza globale per gilteritinib è stato mantenuto anche quando i dati di sopravvivenza sono stati censurati al momento del trapianto (hazard ratio per la morte, 0,58; 95% CI, 0,43 a 0,76) (Fig. S1). I risultati di sopravvivenza nei pazienti che erano stati preselezionati per ricevere la chemioterapia ad alta intensità o la chemioterapia a bassa intensità e in quelli che erano stati sottoposti a trapianto in precedenza sono presentati nella tabella S4.

La sopravvivenza mediana libera da eventi è stata di 2,8 mesi nel gruppo gilteritinib e di 0,7 mesi nel gruppo chemioterapia (hazard ratio per fallimento del trattamento o morte, 0,79; 95% CI, 0,58 a 1,09) e non differiva significativamente tra i gruppi di trattamento (Fig. S2). Poiché la percentuale di pazienti con remissione completa composita nel sottogruppo chemioterapia a bassa intensità era del 4% (2 di 49 pazienti), la sopravvivenza libera da eventi nel gruppo chemioterapia è stata in gran parte derivata dal sottogruppo chemioterapia ad alta intensità. Poiché gli eventi di ricaduta sono stati definiti sulla base della revisione centrale dei campioni di biopsia del midollo osseo, quasi tutti i pazienti che hanno avuto una risposta alla chemioterapia ad alta intensità e sono entrati nel follow-up a lungo termine hanno avuto i loro dati censurati per la sopravvivenza libera da eventi a 1 o 2 mesi dopo la randomizzazione, che ha limitato l’utilità dell’analisi definita dal protocollo della sopravvivenza libera da eventi. Abbiamo eseguito un’analisi di sensibilità prespecificata della sopravvivenza libera da eventi che ha incluso gli eventi segnalati dallo sperimentatore durante il periodo di follow-up a lungo termine (compreso l’inizio di una nuova terapia antileucemica), che ha mostrato una sopravvivenza libera da eventi di 2,3 mesi nel gruppo gilteritinib e 0,7 mesi nel gruppo chemioterapia (hazard ratio, 0,50; 95% CI, 0,39 a 0,64) (Fig. S3).

Tabella 2.Tabella 2. Risposte antileucemiche (popolazione Intention-to-Treat).

La percentuale di pazienti che hanno avuto una remissione completa con recupero ematologico completo o parziale è stata del 34,0% nel gruppo gilteritinib e del 15,3% nel gruppo chemioterapia (differenza di rischio, 18,6 punti percentuali; 95% CI, 9,8 a 27,4); le percentuali di pazienti con remissione completa erano 21,1% e 10,5%, rispettivamente (differenza di rischio, 10,6 punti percentuali; 95% CI, 2,8 a 18,4) (Tabella 2). La durata mediana della remissione completa con recupero ematologico completo o parziale è stata di 11,0 mesi nel gruppo gilteritinib, ma non ha potuto essere valutata nel gruppo chemioterapia a causa della censura. Le percentuali di pazienti che hanno avuto una remissione dopo un aumento della dose di gilteritinib (78 pazienti) o una diminuzione della dose (58 pazienti) sono riportate nella tabella S5. Quando abbiamo escluso le remissioni avvenute dopo il trapianto durante lo studio, la percentuale di pazienti che hanno avuto una remissione completa con recupero ematologico completo o parziale è stata del 26,3% nel gruppo gilteritinib e del 15,3% nel gruppo chemioterapia (differenza di rischio, 10,9 punti percentuali; 95% CI, da 2,4 a 19,5). Tra i pazienti con AML primaria refrattaria, la percentuale di pazienti che hanno avuto una remissione completa con recupero ematologico completo o parziale è stata del 32% (31 di 98 pazienti) nel gruppo gilteritinib e del 21% (10 di 48 pazienti) nel gruppo chemioterapia (Tabella S3). Le percentuali di pazienti con una remissione secondo l’intensità della chemioterapia e la ricezione o non ricezione di un precedente trapianto sono presentate nella tabella S4.

Tra i pazienti con mutazioni FLT3 ITD che erano stati assegnati in modo casuale al gruppo gilteritinib, il 20,5% ha avuto una remissione completa; tra quelli che erano stati assegnati in modo casuale alla chemioterapia, il 9,7% ha avuto una remissione completa (tabella S6). Sebbene le percentuali di pazienti con remissione completa fossero simili tra i gruppi di trattamento tra i pazienti con mutazioni FLT3 TKD, la terapia con gilteritinib ha portato a percentuali simili di remissione completa tra i pazienti con sole mutazioni FLT3 TKD (19,0%) e tra quelli con sole mutazioni FLT3 ITD (20,5%) (Tabella S6). Tra i pazienti trattati con gilteritinib, la sopravvivenza globale mediana era simile tra quelli con sole mutazioni FLT3 ITD (9,3 mesi) e quelli con sole mutazioni FLT3 TKD (8,0 mesi). I geni più comunemente co-mutati erano NPM1 (46,6%) e DNMT3A (31,0%). È stata osservata una sopravvivenza più lunga con gilteritinib rispetto alla chemioterapia in tutte le coorti di pazienti con co-mutazioni, in particolare nella coorte di pazienti con doppia mutazione (DNMT3A e NPM1). I livelli basali di espressione di AXL non hanno influenzato la sopravvivenza con gilteritinib. (I dettagli sono forniti nelle Figg. S4 e S5.)

In totale, 197 dei 247 pazienti (79,8%) che erano stati assegnati in modo casuale al gruppo gilteritinib erano trasfusione-dipendenti alla randomizzazione. Un totale di 68 di questi 197 pazienti (34,5%) è diventato indipendente dalla trasfusione.

Sicurezza

La durata mediana dell’esposizione a gilteritinib e alla chemioterapia è stata di 18 settimane (intervallo interquartile, da 9 a 34) e 4 settimane (intervallo interquartile, da 4 a 4), rispettivamente; l’esposizione al trattamento è stata di 121,7 anni-paziente e 11,9 anni-paziente, rispettivamente. L’incidenza di tutti gli eventi avversi aggiustati per l’esposizione, compresi quelli che sono stati considerati dallo sperimentatore come correlati al farmaco, è stata più alta nel gruppo chemioterapia che nel gruppo gilteritinib. Risultati simili sono stati osservati per quanto riguarda gli eventi avversi che si sono verificati durante i primi 30 giorni di trattamento, ad eccezione degli aumenti dei livelli di aminotransferasi del fegato. (I dettagli sono forniti nelle tabelle S7 e S8.)

Tabella 3.Tabella 3. Incidenza di eventi avversi durante il trattamento che si sono verificati in almeno il 20% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (popolazione di analisi di sicurezza).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore nel gruppo gilteritinib sono stati neutropenia febbrile (45,9%), anemia (40,7%) e trombocitopenia (22,8%) (Tabella 3 e Tabella S9); questi sono stati anche gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore che sono stati considerati dagli investigatori come collegati alla terapia con gilteritinib (Tabella S10). L’incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore aggiustati per l’esposizione è stata di 19,34 eventi per paziente-anno nel gruppo gilteritinib e di 42,44 eventi per paziente-anno nel gruppo chemioterapia. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore che si sono verificati durante i primi 30 giorni di trattamento sono presentati nella tabella S8.

L’incidenza di eventi avversi gravi aggiustati per l’esposizione, compresi quelli che sono stati considerati dallo sperimentatore come correlati al farmaco, è stata di 7,11 eventi per paziente-anno nel gruppo gilteritinib e 9,24 eventi per paziente-anno nel gruppo chemioterapia. Gli eventi avversi gravi più comuni che sono stati considerati correlati alla terapia con gilteritinib sono stati neutropenia febbrile (23 pazienti), aumento del livello di alanina aminotransferasi (11 pazienti) e aumento del livello di aspartato aminotransferasi (10 pazienti). Gli eventi avversi correlati al farmaco che hanno portato all’interruzione di gilteritinib si sono verificati in 27 pazienti (11,0%); gli eventi più comuni sono stati il livello elevato di aspartato aminotransferasi (4 pazienti), il livello elevato di alanina aminotransferasi (3) e la polmonite (3) (Tabella S11). Intervalli QT corretti prolungati calcolati con la formula di Fridericia (intervalli QTcF) che sono stati considerati possibilmente correlati alla terapia con gilteritinib si sono verificati in 12 pazienti (4,9%), ma solo 1 paziente (0,4%) ha avuto un aumento massimo post-base dell’intervallo QTcF medio di più di 500 msec. Le riduzioni di dose si sono verificate in 6 pazienti che hanno avuto un cambiamento medio dall’intervallo QTcF basale di più di 60 msec.

Ci sono stati 251 decessi nella popolazione di sicurezza di 355 pazienti, compresi 170 decessi tra 246 pazienti (69,1%) nel gruppo gilteritinib e 81 decessi tra 109 pazienti (74,3%) nel gruppo chemioterapia. Nella popolazione intention-to-treat, la mortalità a 30 giorni e a 60 giorni è stata rispettivamente del 2,0% e del 7,7% nel gruppo gilteritinib e del 10,2% e del 19,0% nel gruppo chemioterapia. Gli eventi avversi fatali comuni in entrambi i gruppi sono stati la progressione della malattia (30 pazienti nel gruppo gilteritinib e 5 pazienti nel gruppo chemioterapia) e le infezioni (28 pazienti e 7 pazienti, rispettivamente). Gli eventi avversi fatali più comuni che sono stati considerati dallo sperimentatore come correlati al farmaco nel gruppo gilteritinib sono stati polmonite (3 pazienti), perforazione dell’intestino crasso (2) e shock settico (2); quelli nel gruppo chemioterapia sono stati sepsi (2 pazienti) e insufficienza respiratoria (2) (Tabella S12).