Il Breakthrough Pain (BTP) è sperimentato da molti pazienti in trattamento con oppioidi durante la gestione del dolore cronico persistente. Come descritto nell’articolo precedente, sono riconosciuti 4 tipi di BTP: fallimento di fine dose (EOD); incidente, prevedibile (IP); incidente, imprevedibile (IUP); e idiopatico/spontaneo (IS). Questa revisione delineerà gli interventi farmacologici disponibili per la gestione dei diversi tipi di BTP.

Gli oppioidi sono spesso prescritti per la gestione del dolore cronico di origine oncologica e non. Gli oppioidi a lunga durata d’azione, prescritti per il controllo della componente persistente e basale del dolore cronico, sono caratterizzati da una lenta insorgenza dell’azione e da un profilo farmacocinetico con picchi e valli minimi che si traducono in livelli ematici stabili durante il periodo della dose.1 Questa classe di oppioidi comprende fentanil transdermico; metadone; morfina a rilascio controllato (CR), a rilascio prolungato e a rilascio prolungato (ER); ossicodone CR; tramadolo ER e ossimorfone ER.

Gli oppioidi ad azione breve, che comprendono codeina, idrocodone, idromorfone, morfina, ossicodone, tramadolo e ossimorfone, sono generalmente raccomandati per il trattamento del dolore acuto in quanto il loro inizio d’azione è più veloce degli oppioidi ad azione prolungata. Questa classe di oppioidi ha un’utilità limitata per il trattamento del BTP perché l’inizio dell’efficacia può essere più di 30 minuti, mentre il tempo mediano alla massima intensità del BTP è di circa 10 minuti.2 Pertanto, per trattare il BTP, sono necessari agenti ad azione più rapida.

Gli oppioidi ad azione rapida e ad azione immediata sono disponibili per il trattamento del BTP. Il profilo farmacocinetico di questi farmaci, che sono formulazioni di fentanil progettate per un rapido assorbimento orale, rispecchia più da vicino il modello temporale degli episodi di BTP.

Prima di decidere una strategia per il controllo del BTP, è importante considerare se la terapia oppioide utilizzata per controllare la componente persistente del dolore cronico è adeguata. In generale, frequenti episodi di BTP sono probabilmente indicativi di un dolore persistente trattato in modo inadeguato. Quando un paziente sperimenta più di 4 episodi di BTP al giorno, è necessario rivalutare la causa del dolore e/o l’approccio alla gestione del dolore cronico.3 Un trattamento efficace del BTP richiede una strategia su misura per il singolo paziente che consideri la causa e il tipo di episodi BTP. Sebbene gli oppioidi a breve durata d’azione e ad insorgenza immediata siano la terapia primaria, spesso sono utili anche interventi supplementari non farmacologici. Questi includono la terapia fisica, la modifica del comportamento e gli approcci psicologici come la terapia cognitivo-comportamentale.4,5

Un’altra considerazione che ha dimostrato di influenzare l’accettazione del paziente’di un particolare farmaco è la via di somministrazione. In uno studio su 100 pazienti con dolore cronico legato al cancro, ai partecipanti è stato chiesto di completare un questionario riguardante l’accettabilità di 9 vie di somministrazione (orale, rettale, nasale, sublinguale, transmucosa, inalata, e iniezione sottocutanea, intramuscolare e endovenosa) per il controllo del BTP lieve-moderato e grave. Sono stati raccolti anche i motivi di inaccettabilità e l’esperienza di ciascun paziente con ciascuna via. I risultati suggeriscono che la via orale è la più accettabile, mentre il tempo relativamente lungo all’inizio dell’efficacia dei farmaci orali è stato il motivo principale di inaccettabilità. La via rettale era la meno accettabile. Quando si confrontano le iniezioni, la via sottocutanea è preferita a quella intramuscolare o endovenosa. In generale, l’accettabilità è valutata più bassa quando il paziente ha meno esperienza con una particolare via di somministrazione, che è spesso il caso delle vie di somministrazione più recenti, come quella nasale, transmucosa o inalatoria.6

Opzioni di trattamento per il BTP

Quando un paziente riferisce costantemente la comparsa di episodi di BTP principalmente alla fine del periodo della dose di oppioidi, si dovrebbe sospettare un fallimento della EOD. In questo sottotipo di BTP, i livelli circolanti dell’oppioide prescritto per la componente basale del dolore cronico non sono più sufficienti per un’adeguata analgesia. Il seguente algoritmo di gestione del dolore può fornire sollievo senza la necessità di ulteriori farmaci specifici per il BTP: (1) aumentare la dose dell’oppioide a lunga durata d’azione attualmente in uso; (2) se si verificano effetti collaterali inaccettabili a questa dose più alta, utilizzare una dose inferiore (dividere la dose più alta) e somministrare più frequentemente; (3) se l’EOD BTP si verifica verso la fine di un periodo di dosaggio specifico (per esempio, la dose del mattino), il dosaggio asimmetrico può essere di beneficio— in questo esempio, una dose più alta verrebbe somministrata al mattino rispetto alla sera; (4) ruotare il paziente verso un oppioide a lunga durata d’azione alternativo e monitorare l’incidenza del BTP.3

Il BTP è caratterizzato da episodi associati a certe attività come lo sforzo fisico o circostanze stressanti. I pazienti possono spesso prevedere l’insorgenza di questo sottotipo di BTP e, se l’insorgenza del dolore è abbastanza lenta (~30 minuti), la prevenzione di un episodio è possibile con la somministrazione di un oppioide a breve durata d’azione prima di un attacco.3

I pazienti che sperimentano IUP BTP o IS BTP non possono prevedere l’inizio di un episodio e quindi non possono essere pretrattati. Il trattamento di questi sottotipi di BTP può essere problematico e richiede un agente con un’insorgenza d’azione molto rapida— anche gli oppioidi a breve durata d’azione non sono adatti in questo caso, poiché la loro insorgenza d’azione avviene in 15-20 minuti, con un picco tra 30 e 45 minuti,7 e dura da 3 a 6 ore, mentre il BTP dura tipicamente da 30 a 60 minuti.8 Il corso temporale dell’attività degli oppioidi a insorgenza immediata si avvicina maggiormente a quello degli episodi di BTP, rendendoli gli agenti di scelta per il controllo del BTP di tipo IUP e IS.2,9,10 Gli oppioidi a rapida insorgenza approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense presentano i seguenti vantaggi: viene utilizzato il fentanyl, che è altamente lipofilo e attraversa rapidamente la membrana buccale e la barriera ematoencefalica; la loro breve emivita rispecchia il corso temporale della BTP; e vengono somministrati per via orale.

Tabella

I 2 oppioidi a breve durata d’azione e a rapida insorgenza attualmente approvati dalla FDA per il trattamento della BTP sono il fentanil citrato transmucoso orale (OTFC) e la compressa buccale di fentanil (FBT). Entrambi questi farmaci sono stati originariamente studiati per il controllo del BTP in pazienti già sotto oppioidi per la gestione del dolore correlato al cancro. Ulteriori studi ed esperienze cliniche in pazienti trattati con oppioidi che soffrono di dolore cronico persistente di origine non oncologica hanno anche confermato la loro utilità per il trattamento del BTP in questa popolazione di pazienti. Le proprietà generali di questi farmaci sono confrontate nel .11-15

OTFC è una formulazione di fentanyl citrato incorporato in una pastiglia zuccherata su un bastoncino che si scioglie in bocca, consegnando parte della dose attraverso la mucosa sublinguale e buccale. Uno studio randomizzato, in doppio cieco e con dosaggio della dose di OTFC è stato condotto su 62 pazienti adulti in trattamento con fentanil transdermico per il dolore persistente associato a vari tumori, più comunemente polmone e prostata. Una dose sicura ed efficace di OTFC è stata trovata per il 76% dei pazienti, e non è stata rilevata alcuna relazione significativa tra il regime di oppioidi usato per il sollievo del dolore di base e la dose di OTFC efficace per il controllo del BTP.16

In un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 92 pazienti con dolore correlato al cancro che soffrono di almeno 1 episodio di BTP al giorno, OTFC è stato significativamente superiore al placebo come misurato dai cambiamenti nei punteggi di intensità del dolore e dal sollievo dal dolore complessivo. Inoltre, l’uso di farmaci di soccorso era significativamente inferiore (15% vs 34%; P <.0001) nel gruppo OTFC rispetto al placebo.7 Quando è stato confrontato con la morfina solfato a rilascio immediato in uno studio randomizzato, in doppio cieco e crossover su 134 pazienti affetti da cancro, OTFC è risultato superiore per la gestione del BTP in base alle differenze di intensità del dolore, al sollievo dal dolore e alla performance globale del punteggio dei farmaci.10

Una recente analisi dei dati di 3 studi sull’OTFC per il BTP in pazienti oncologici (N = 188) suggerisce che la dose dell’OTFC dovrebbe essere individualizzata in base alla risposta di ciascun paziente&#8217;per il BTP, e questa strategia di titolazione dovrebbe essere separata da quella utilizzata per i farmaci prescritti per il trattamento della componente persistente del loro dolore.17 Le linee guida per il dosaggio sono state sviluppate per l’OTFC sulla base dell’esperienza clinica per il dolore correlato al cancro e non.18

FBT è progettato per migliorare l’assorbimento del fentanyl attraverso la mucosa buccale utilizzando una reazione effervescente che aumenta la velocità di dissoluzione della compressa e la permeazione della membrana. Rispetto all’OTFC, una proporzione maggiore di fentanyl viene assorbita transmucosalmente nell’FBT (48% vs 22%), e il tempo alla massima concentrazione plasmatica è circa la metà di quello dell’OTFC.

In uno studio randomizzato e controllato con placebo su 123 pazienti oncologici trattati con oppioidi, le differenze di intensità del dolore, il sollievo dal dolore e la performance globale del farmaco erano significativamente maggiori per l’FBT rispetto al placebo in tutti i punti temporali.2

E’ stata intrapresa un’analisi ad interim di 3 mesi di uno studio di sicurezza di 1 anno, in aperto, di FBT in pazienti con BTP legata al cancro. In questo studio, 158 pazienti in trattamento con morfina per il controllo del dolore persistente hanno ricevuto almeno 1 dose di FBT; l’esposizione media a FBT è stata di 70,7 giorni. Gli eventi avversi (AE) più frequenti erano tipici degli oppioidi&#8212;nausea, vomito, vertigini, affaticamento e mal di testa&#8212;mentre gli AE gravi più comuni di polmonite e disidratazione erano attesi in una popolazione di pazienti con cancro.

L’interruzione a causa degli AE era del 20%, con le ragioni più frequenti riportate come dolore persistente non controllato, cancro ai polmoni metastatico e nausea. Gli AE della mucosa orale, tra cui ulcerazione, eritema e dolore, hanno portato all’interruzione da parte di 2 pazienti, e la sedazione è stata riportata da 1 paziente come motivo di interruzione. Non sono stati riportati casi di depressione respiratoria o di aspirazione delle compresse.19

L’efficacia di FBT per il controllo di BTP in pazienti trattati con oppioidi con dolore cronico di origine non cancerosa è stata studiata in 2 studi randomizzati e controllati con placebo. Uno studio ha incluso 102 pazienti che soffrivano di dolore neuropatico cronico di varie eziologie, più comunemente neuropatia periferica diabetica, lesioni traumatiche e sindrome del dolore regionale complesso. Una dose efficace di FBT è stata identificata in 80 pazienti nella fase di titolazione in aperto dello studio, e 79 sono entrati nella fase in doppio cieco. La misura primaria di efficacia era la somma media delle differenze di intensità del dolore per il periodo di 60 minuti dopo la dose (SPID60), che era significativamente maggiore nei pazienti trattati con FBT rispetto a quelli del gruppo placebo (9,63 vs 5,73; P <.001). Differenze significative nell’intensità del dolore sono state registrate già 10 minuti dopo la somministrazione (0,74 vs 0,43; P <.05). Gli effetti collaterali più comuni, tipici di quelli visti negli studi sugli oppioidi, includevano nausea, vertigini, sonnolenza e vomito.11

FBT è stato studiato anche in 105 pazienti con dolore lombare cronico, di cui è stata identificata una dose efficace per 84 pazienti nella fase di titolazione in aperto e 77 pazienti nella fase in doppio cieco. I punteggi SPID60 erano statisticamente maggiori per i pazienti trattati con FBT rispetto al placebo (P <.0001), con differenze significative nell’intensità del dolore e nel sollievo dal dolore a partire da 10 e 15 minuti, rispettivamente. FBT è stata ben tollerata con gli effetti collaterali tipici di quelli visti con gli oppioidi.12

In un’analisi intermedia di 4 mesi di uno studio in corso per FBT in 94 pazienti con dolore cronico di eziologia mista, FBT è stata trovata sicura e ben tollerata. Nausea e vertigini sono stati gli effetti collaterali più comuni; 3 pazienti hanno interrotto lo studio a causa degli effetti collaterali, e 22 pazienti hanno sperimentato effetti collaterali sul sito di applicazione come dolore, irritazione e ulcerazione.20 È importante notare che sia FBT che OTFC sono approvati per l’uso solo in pazienti che già assumono un oppioide per il dolore cronico e che hanno dimostrato di tollerare gli oppioidi. Anche le linee guida per il dosaggio devono essere seguite attentamente per prevenire un potenziale sovradosaggio.13,21 Quando questi fattori non vengono considerati, possono verificarsi gravi effetti collaterali o morte.

Farmacoterapie sperimentali per il BTP

Un certo numero di farmaci sperimentali a base di oppioidi e non oppioidi sono in varie fasi di sviluppo per il trattamento del BTP. Midazolam,22 una formulazione intranasale autosomministrata di ketamina,23 e protossido di azoto24 autosomministrato per via inalatoria sono tra i non oppioidi.

Per il BTP sono allo studio anche nuove formulazioni di oppioidi che utilizzano varie vie di somministrazione, tra cui metadone orale25; buprenorfina sublinguale26; fentanyl intranasale,27,28 morfina,29,30 e sufentanil31; sufentanil sublinguale32,33 e metadone34; e morfina sottocutanea35 ed endovenosa.36 Inoltre, il fentanil BEMA, che è formulato per la somministrazione transbuccale come un disco di polimero dissolvibile, è anche sotto esame.37

Identificare e monitorare il rischio di abuso di oppioidi

Sono disponibili terapie efficaci per trattare la BTP di cui soffrono comunemente i pazienti in trattamento con oppioidi per il dolore cronico. È importante identificare il sottotipo di BTP per determinare la migliore strategia per il trattamento di un individuo&#8217;dolore e ottenere un miglioramento della qualità della vita per questi pazienti.3,46 Gli oppioidi a breve durata d’azione e a rilascio immediato come FBT e OTFC sono una componente importante della terapia per alcuni tipi di BTP, insieme a interventi non farmacologici appropriati. Come con qualsiasi uso di oppioidi, è importante monitorare l’abuso e prendere le misure appropriate per correggere tale comportamento.

Affiliazione dell’autore: Professore di Psichiatria e Professore Aggiunto di Chirurgia Neurologica e Anestesiologia, Miller School of Medicine presso l’Università di Miami, FL.

Author Disclosure: L’autore non riporta alcun rapporto o interesse finanziario con qualsiasi entità che potrebbe porre un conflitto di interessi con l’oggetto di questo articolo.

Informazioni sull’autore: Ideazione e progettazione; acquisizione dei dati; stesura del manoscritto.

Indirizzo di corrispondenza a: David A. Fishbain, MD, professore di psichiatria e professore aggiunto di chirurgia neurologica e anestesiologia, Miller School of Medicine presso l’Università di Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. E-mail: [email protected].

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