Furosemide

Furosemide è un derivato sulfamidico ed è il diuretico più comunemente usato nel neonato. Bloccando il riassorbimento di NaCl da parte del simplicatore Na/K/2Cl nell’ansa ascendente spessa di Henle (TAL), la furosemide e altri diuretici simili dell’ansa possono produrre una diuresi molto efficace. Inoltre, la furosemide induce un aumento della sintesi di prostaglandina E2 (PGE2) da parte della ciclo-ossigenasi renale 2.191 La PGE2 è anche un inibitore diretto del trasporto di sale attraverso il TAL e agisce anche come vasodilatatore per aumentare il flusso sanguigno renale e la filtrazione glomerulare, potenziando così le azioni diuretiche della furosemide.192 Attraverso tale diuresi, la furosemide diminuisce il volume intravascolare, aumenta la capacità venosa sistemica e diminuisce il flusso linfatico polmonare per diminuire l’accumulo di liquido interstiziale polmonare.193 Oltre al suo effetto diuretico, la sintesi di PGE2 indotta dalla furosemide causa anche vasodilatazione polmonare e diminuisce l’accumulo di liquido interstiziale polmonare.194 Inoltre, la furosemide diminuisce i mediatori infiammatori come i leucotrieni e l’istamina nel tessuto polmonare.195 La furosemide può essere somministrata per via enterale, endovenosa o intramuscolare; la biodisponibilità orale è stata riportata a circa l’84% nei neonati a termine.196 Il dosaggio usuale è da 1 a 2 mg/kg per via endovenosa, ma può anche essere somministrata per via intramuscolare o orale. Uno studio su 10 neonati pretermine la cui GA media alla nascita era di 27 settimane ha mostrato che il T1/2 plasmatico era maggiore di 24 ore nei neonati sotto le 32 settimane e diminuiva a circa 4 ore per l’età corretta a termine, implicando che la clearance della furosemide aumenta con la maturità.197

Grandi effetti avversi includono ipokaliemia, ipocalcemia, ipercalciuria, nefrocalcinosi (il rischio è particolarmente alto con l’esposizione a più di 10 mg/kg di dose cumulativa di furosemide nei neonati pretermine), ipomagnesiemia, alcalosi ipocloremica e iponatriemia.198 La co-somministrazione di un diuretico tiazidico insieme alla furosemide può diminuire l’incidenza di nefrocalcinosi.199 L’ototossicità è stata riportata con l’esposizione alla furosemide soprattutto nei neonati pretermine per i quali un dosaggio di furosemide a intervalli di 12 ore ha spesso prodotto un accumulo di furosemide a livelli potenzialmente ototossici (maggiori di 25 mcg/mL).196 Sebbene tale perdita dell’udito sia spesso transitoria e reversibile, il danno additivo secondario all’uso concomitante di altri agenti ototossici come la gentamicina deve essere preso in considerazione durante la farmacoterapia con furosemide.200 Inoltre, i neonati con BPD sono spesso soggetti a restrizione di liquidi nel tentativo di ridurre l’edema polmonare, e la diuresi rapida con la somministrazione di furosemide ha il potenziale di causare ipotensione in questi neonati. I livelli elevati di PGE2 secondari all’uso di furosemide possono anche diminuire la chiusura del dotto arterioso e aumentare il rischio di PDA emodinamicamente significativo.201,202 Inoltre, l’uso cronico di diuretici dell’ansa può avere l’effetto paradossale di aumentare la Pco2 perché funzionano trattenendo il bicarbonato a spese dell’escrezione di cloruro.

La diuresi indotta dalla furosemide nei neonati pretermine con RDS che richiedevano la ventilazione meccanica ha dimostrato di migliorare la compliance polmonare, migliorare la capacità funzionale residua e ridurre il picco di pressione inspiratoria richiesto per la ventilazione.203 L’uso quotidiano di furosemide per 3 giorni a 1 mg/kg/giorno ha migliorato la diuresi e facilitato un’estubazione più rapida in uno studio su 57 neonati di basso peso alla nascita che richiedevano la ventilazione meccanica per la RDS.204 In un altro studio randomizzato su 99 neonati di meno di 30 settimane, l’uso di furosemide ha portato a una riduzione della durata della ventilazione meccanica e a un aumento della sopravvivenza rispetto ai gruppi con uso di tiazidi o senza uso di diuretici.205 Tuttavia, questi ricercatori hanno scoperto in uno studio successivo che l’uso di routine della furosemide profilattica per i neonati con RDS non ha migliorato gli esiti polmonari e, inoltre, ha portato a una deplezione di volume e a una maggiore richiesta di vasopressori.206 La più recente revisione Cochrane sull’uso dei diuretici nei neonati pretermine con RDS ha concluso che il rischio di ipotensione clinicamente significativa e di PDA associato all’uso di furosemide supera i benefici di un miglioramento degli esiti polmonari a breve termine e raccomanda di non utilizzare di routine la furosemide nei neonati con RDS.207

Similmente ai suoi effetti sulla funzione polmonare nei neonati più giovani con RDS, la furosemide può anche migliorare la compliance polmonare, la conduttanza delle vie aeree e la resistenza nei neonati più grandi con BPD consolidata. Un piccolo studio randomizzato in cui la funzione polmonare di 17 neonati con BPD è stata misurata prima e dopo la somministrazione di dosi giornaliere di 1 mg/kg di furosemide o placebo per 7 giorni ha riscontrato una diminuzione dei requisiti del ventilatore, un aumento della compliance polmonare e una migliore ventilazione alveolare per i neonati del gruppo furosemide ma non per quelli del gruppo placebo.208 Tuttavia, una revisione Cochrane sull’uso del diuretico dell’ansa nei neonati con BPD ha concluso che tutti e sei gli studi idonei ad essere inclusi nella revisione si sono concentrati solo sui parametri fisiopatologici e non sugli esiti clinici a lungo termine. Nonostante la scoperta che la somministrazione a lungo termine di furosemide ha migliorato l’ossigenazione e la compliance polmonare, gli autori non raccomandano l’uso di routine di furosemide a lungo termine per prevenire o trattare la BPD.209

Furosemide è stata anche somministrata come aerosol a neonati pretermine con BPD. Quando viene somministrata direttamente al polmone come aerosol, la furosemide ha dimostrato di diminuire il broncospasmo diminuendo la contrattilità della muscolatura liscia attraverso diversi possibili meccanismi che includono la modifica dei mastociti e l’attivazione sensoriale epiteliale nelle vie aeree, la diminuzione del rilascio di mediatori infiammatori come leucotrieni e istamina, l’aumento del rilascio vascolare endoteliale di prostaglandine e l’inibizione della broncocostrizione colinergica.195,210-212 Questa modalità di somministrazione offre il vantaggio di poter diminuire gli effetti collaterali sistemici mantenendo gli effetti polmonari desiderati. Tuttavia, in considerazione della mancanza di dati provenienti da studi randomizzati sugli effetti dei diuretici dell’ansa aerosolizzati su importanti risultati clinici, l’uso routinario o prolungato di questa modalità di somministrazione non può essere giustificato sulla base delle prove attuali.213