Il fosfato inorganico (Pi) è un nutriente essenziale per gli organismi viventi. Gioca un ruolo chiave in diversi processi biologici, tra cui la differenziazione degli osteoblasti e la mineralizzazione dello scheletro. Il mantenimento di una corretta omeostasi del Pi è un evento critico, poiché qualsiasi deviazione da questo stato può portare a diversi stati patologici acuti e cronici e influenzare il processo di invecchiamento e la durata della vita. Il livello di Pi nel siero è mantenuto entro un intervallo ristretto attraverso una complessa interazione tra l’assorbimento intestinale, lo scambio con piscine di stoccaggio intracellulari e ossee, il riassorbimento tubulare renale e dipende principalmente dall’attività dei cotrasportatori Na/Pi. Il Pi è abbondante nella dieta e l’assorbimento intestinale del Pi è efficiente e minimamente regolato. Il rene è un importante regolatore dell’omeostasi del Pi e può aumentare o diminuire la sua capacità di riassorbimento del Pi per soddisfare il bisogno di Pi. Pertinentemente, il Pi sta emergendo come un’importante molecola di segnalazione capace di modulare molteplici funzioni cellulari alterando le vie di trasduzione del segnale, l’espressione genica e l’abbondanza proteica in molti tipi di cellule. Tuttavia, poco si sa sugli eventi iniziali che coinvolgono il rilevamento di cambiamenti nel siero o concentrazioni locali di Pi e la successiva cascata di regolazione a valle. In precedenza, abbiamo fornito la prova che il Pi inibisce la proliferazione e l’aggressività delle cellule U2OS dell’osteosarcoma umano identificando l’adenilato ciclasi, l’integrina beta3, Rap1, ERK1/2 come proteine la cui espressione e funzione sono rilevanti in risposta al Pi. Più recentemente, abbiamo dimostrato che il Pi è anche in grado di indurre la sensibilizzazione delle cellule di osteosarcoma alla doxorubicina in un modo p53-dipendente e attraverso un meccanismo che coinvolge ERK1/2 down-regulation. Questa revisione riassume le attuali conoscenze sul fosfato inorganico come nuova molecola di segnalazione specifica nell’osso e in altri tipi di cellule nei mammiferi e discute come il targeting dei livelli di Pi nei siti locali potrebbe rappresentare una potenziale strategia per migliorare la terapia dell’osteosarcoma.