Il prodotto naturale macrolattame, FK506 (Tacrolimus), agisce come un potente e clinicamente utile immnosoppressore attraverso l’interruzione degli eventi di segnalazione mediati dalla serina/treonina fosfatasi proteica calcio-dipendente, la calcineurina (CaN), nei linfociti T. Il suo meccanismo d’azione comporta la formazione di un complesso molecolare con la proteina-12 intracellulare FK506-binding (FKBP12), acquisendo così la capacità di interagire con CaN e di interferire con il suo accesso e la defosforilazione di vari substrati. Tra i substrati di CaN la cui attività è alterata da FK506, i fattori nucleari delle cellule T attivate (NFAT), una famiglia di fattori di trascrizione che regolano l’espressione genica delle linfochine, hanno dimostrato di svolgere un ruolo importante nell’immunosoppressione indotta da FK506. Negli ultimi anni, sono stati identificati altri membri delle famiglie di proteine FKBP e NFAT, fornendo ulteriori informazioni sulla complessità degli effetti biologici di FK506. Inoltre, è diventato chiaro che, principalmente come risultato dell’inibizione di CaN, FK506 altera molteplici processi biochimici in una varietà di cellule oltre ai linfociti. Questo può spiegare gli effetti collaterali avversi del farmaco, compresa la neurotossicità e la nefrotossicità. Ampi sforzi di chimica medicinale sono stati dedicati alla generazione di analoghi di FK506 con la speranza di identificare composti con un indice terapeutico migliorato, che potrebbero avere un’utilità terapeutica più ampia del farmaco madre. Questi sforzi hanno prodotto diversi composti con attributi biochimici unici, mostrando la prova di una dissociazione tra proprietà immunosoppressive e tossiche, che potrebbe aprire la strada alla progettazione di immunosoppressori più sicuri legati a FK506.