Fisiologia animale introduttiva

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Ricettori di superficie cellulare

I recettori di superficie cellulare, conosciuti anche come recettori transmembrana, sono proteine di superficie cellulare, ancorate alla membrana (integrali) che si legano a molecole di ligandi esterni. Questo tipo di recettore attraversa la membrana plasmatica ed esegue la trasduzione del segnale, in cui un segnale extracellulare viene convertito in un segnale intercellulare. I ligandi che interagiscono con i recettori di superficie cellulare non devono entrare nella cellula che influenzano. I recettori della superficie cellulare sono anche chiamati proteine o marcatori cellula-specifici perché sono specifici dei singoli tipi di cellule.

Perché le proteine dei recettori della superficie cellulare sono fondamentali per il normale funzionamento delle cellule, non dovrebbe sorprendere che un malfunzionamento di una qualsiasi di queste proteine possa avere gravi conseguenze. È stato dimostrato che gli errori nelle strutture proteiche di alcune molecole recettoriali hanno un ruolo nell’ipertensione (pressione alta), nell’asma, nelle malattie cardiache e nel cancro.

Ogni recettore della superficie cellulare ha tre componenti principali: un dominio esterno che lega il ligando, una regione idrofobica che attraversa la membrana e un dominio intracellulare all’interno della cellula. Il dominio legante è chiamato anche dominio extracellulare. La dimensione e l’estensione di ciascuno di questi domini variano ampiamente, a seconda del tipo di recettore. I recettori a superficie cellulare sono coinvolti nella maggior parte della segnalazione negli organismi multicellulari. Ci sono tre categorie generali di recettori di superficie cellulare: recettori legati ai canali ionici, recettori legati alle proteine G e recettori legati agli enzimi.

I recettori legati ai canali ionici legano un ligando e aprono un canale attraverso la membrana che permette il passaggio di ioni specifici. Per formare un canale, questo tipo di recettore a superficie cellulare ha un’ampia regione che attraversa la membrana. Per interagire con le code degli acidi grassi fosfolipidici che formano il centro della membrana plasmatica, molti degli aminoacidi nella regione che attraversa la membrana sono di natura idrofoba. Al contrario, gli amminoacidi che rivestono l’interno del canale sono idrofili per permettere il passaggio di acqua o di ioni. Quando un ligando si lega alla regione extracellulare del canale, c’è un cambiamento conformazionale nella struttura delle proteine che permette il passaggio di ioni come il sodio, il calcio, il magnesio e l’idrogeno (Figura 9.5)

Questa illustrazione mostra un canale ionico gated che è chiuso in assenza di una molecola di segnalazione. Quando una molecola di segnalazione si lega, un poro al centro del canale si apre, permettendo agli ioni di entrare nella cellula.
Figura 9.5. Un canale ionico gated chiuso. I canali ionici gated formano un poro attraverso la membrana plasmatica che si apre quando la molecola di segnalazione si lega. Il poro aperto permette quindi agli ioni di entrare o uscire dalla cellula.

I recettori legati alle proteine G legano un ligando e attivano una proteina di membrana chiamata proteina G. La proteina G attivata interagisce poi con un canale ionico o un enzima nella membrana (Figura 9.6). Tutti i recettori legati alla proteina G hanno sette domini transmembrana, ma ogni recettore ha il suo specifico dominio extracellulare e il suo sito di legame alla proteina G.

La segnalazione delle cellule tramite i recettori legati alla proteina G avviene come una serie ciclica di eventi. Prima che il ligando si leghi, la proteina G inattiva può legarsi a un sito appena rivelato sul recettore specifico per il suo legame. Una volta che la proteina G si lega al recettore, il cambiamento di forma risultante attiva la proteina G, che rilascia GDP e raccoglie GTP. Le subunità della proteina G si dividono poi nella subunità α e nella subunità βγ. Uno o entrambi questi frammenti di proteina G possono essere in grado di attivare altre proteine come risultato. Dopo un po’, il GTP sulla subunità α attiva della proteina G viene idrolizzato in GDP e la subunità βγ viene disattivata. Le subunità si riassociano per formare la proteina G inattiva e il ciclo ricomincia.

Questa illustrazione mostra il percorso di attivazione di una proteina G eterotrimerica, che ha tre subunità: alfa, beta e gamma, tutte associate all'interno della membrana plasmatica. Quando una molecola di segnalazione si lega a un recettore accoppiato alla proteina G nella membrana plasmatica, una molecola di GDP associata alla subunità alfa viene scambiata con GTP. La subunità alfa si dissocia dalle subunità beta e gamma e innesca una risposta cellulare. L'idrolisi del GTP in GDP termina il segnale.
Figura 9.6. Le proteine G eterotrimeriche hanno tre subunità: α, β e γ. Quando una molecola di segnalazione si lega a un recettore accoppiato alla proteina G nella membrana plasmatica, una molecola di GDP associata alla subunità α viene scambiata con GTP. Le subunità β e γ si dissociano dalla subunità α, e una risposta cellulare è innescata o dalla subunità α o dalla coppia βγ dissociata. L’idrolisi del GTP in GDP termina il segnale.

I recettori legati alle proteine G sono stati ampiamente studiati e molto è stato imparato sui loro ruoli nel mantenimento della salute. I batteri che sono patogeni per gli esseri umani possono rilasciare veleni che interrompono la funzione specifica dei recettori legati alle proteine G, portando a malattie come la pertosse, il botulismo e il colera. Nel colera (Figura 9.7), per esempio, il batterio dell’acqua Vibrio cholerae produce una tossina, il coleragen, che si lega alle cellule che rivestono l’intestino tenue. La tossina entra poi in queste cellule intestinali, dove modifica una proteina G che controlla l’apertura di un canale del cloruro e lo fa rimanere continuamente attivo, causando grandi perdite di liquidi dal corpo e una disidratazione potenzialmente fatale come risultato.

Questo poster del 1866 avverte la gente di un'epidemia di colera e dà consigli per prevenire la malattia.
Figura 9.7. Trasmesso principalmente attraverso l’acqua potabile contaminata, il colera è una delle principali cause di morte nei paesi in via di sviluppo e nelle aree dove i disastri naturali interrompono la disponibilità di acqua pulita. Il batterio del colera, Vibrio cholerae, crea una tossina che modifica le vie di segnalazione cellulare mediate dalle proteine G nell’intestino. I servizi igienici moderni eliminano la minaccia di epidemie di colera, come quella che ha colpito New York nel 1866. Questo poster dell’epoca mostra come, all’epoca, il modo in cui la malattia veniva trasmessa non era compreso. (credit: New York City Sanitary Commission)

I recettori legati a un enzima sono recettori sulla superficie cellulare con domini intracellulari che sono associati a un enzima. In alcuni casi, il dominio intracellulare del recettore stesso è un enzima. Altri recettori legati a un enzima hanno un piccolo dominio intracellulare che interagisce direttamente con un enzima. I recettori legati all’enzima hanno normalmente grandi domini extracellulari e intracellulari, ma la regione che attraversa la membrana consiste in una singola regione alfa-elica del filamento peptidico. Quando un ligando si lega al dominio extracellulare, un segnale viene trasferito attraverso la membrana, attivando l’enzima. L’attivazione dell’enzima mette in moto una catena di eventi all’interno della cellula che alla fine porta a una risposta. Un esempio di questo tipo di recettore legato all’enzima è il recettore tirosin-chinasico (Figura 9.8). Una chinasi è un enzima che trasferisce gruppi fosfato dall’ATP a un’altra proteina. Il recettore della tirosina chinasi trasferisce gruppi fosfato a molecole di tirosina (residui di tirosina). In primo luogo, le molecole di segnalazione si legano al dominio extracellulare di due recettori tirosin-chinasi vicini. I due recettori vicini si legano poi insieme, o dimerizzano. I fosfati vengono poi aggiunti ai residui di tirosina sul dominio intracellulare dei recettori (fosforilazione). I residui fosforilati possono quindi trasmettere il segnale al prossimo messaggero nel citoplasma.

Questa illustrazione mostra due monomeri di recettore tirosin-chinasi incorporati nella membrana plasmatica. Dopo il legame di una molecola di segnalazione al dominio extracellulare, i recettori si dimerizzano. I residui di tirosina sulla superficie intracellulare vengono poi fosforilati, innescando una risposta cellulare.
Figura 9.8. Un recettore tirosin-chinasi è un recettore legato ad un enzima con una singola regione transmembrana e domini extracellulari ed intracellulari. Il legame di una molecola di segnalazione al dominio extracellulare causa la dimerizzazione del recettore. I residui di tirosina sul dominio intracellulare sono poi autofosforilati, innescando una risposta cellulare a valle. Il segnale viene terminato da una fosfatasi che rimuove i fosfati dai residui di fosfotirosina.

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