Exondys 51 (eteplirsen) è una soluzione iniettabile sviluppata da Sarepta Therapeutics.
È indicato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e il farmaco è particolarmente indicato per trattare i pazienti con deficit di proteina distrofina.
Una nuova domanda di farmaco per Exondys 51 è stata presentata alla US Food and Drug Administration (FDA) il 26 giugno 2015. La FDA ha concesso l’approvazione accelerata nel settembre 2016 rendendolo il primo farmaco ad essere approvato negli Stati Uniti per il trattamento della DMD.
La distrofia muscolare di Duchenne cause e sintomi
La DMD è una malattia genetica che si stima colpisca un maschio su 3.500-5.000 nati nel mondo. È un tipo grave di distrofia muscolare causata dalla mutazione della proteina distrofina nei muscoli, che agisce come strato protettivo.
Il gene della distrofina è il più grande esistente in natura, contiene 79 esoni. La ricerca effettuata nei pazienti DMD ha trovato una causa comune di mutazione è dovuta alla delezione dell’esone 51 durante la creazione della proteina distrofina. Questo si è verificato nel 13% dei maschi.
La malattia progredisce rapidamente e porta alla perdita di muscoli nella parte superiore delle gambe e nella regione pelvica, seguita dai muscoli della parte superiore delle braccia, del collo e di altre regioni del corpo. Colpisce soprattutto i maschi in quanto è un difetto genetico recessivo X-linked, che si verifica senza un’eredità familiare nota.
I sintomi associati alla malattia includono spesso affaticamento, difficoltà di apprendimento, debolezza muscolare e deformità, nonché difficoltà progressive nelle abilità motorie, pseudo ipertrofia della lingua e dei muscoli del polpaccio, e disturbi respiratori. I sintomi possono manifestarsi prima dei sei anni o nella prima infanzia.
Meccanismo d’azione di Exondys 51
Exondys 51 è un oligonucleotide antisenso prodotto utilizzando la tecnologia PMO (phosphorodiamidate morpholin oligomer) di Sarepta. Il farmaco si lega all’esone 51 del gene della distrofina per permettere l’esclusione dell’esone durante l’espressione del gene della distrofina.
L’esclusione dell’esone 51 permette la produzione troncata della proteina distrofina. Come risultato, viene prodotta una proteina distrofina più corta, che rallenta la progressione della DMD nei pazienti.
Test clinici su Exondys 51
La FDA statunitense ha approvato Exondys 51 sulla base dei risultati ottenuti dagli studi clinici Studio 28, Studio 33, Studio 201/202, e PROMOVI.
Lo studio 28 e lo studio 33 erano due piccoli studi esplorativi di fase 1 condotti per valutare il potenziale di eteplirsen di aumentare l’espressione della distrofina.
Nello studio 33, piccole dosi di eteplirsen (fino a 0,9 mg) sono state iniettate nei muscoli del piede di sette pazienti DMD. Lo studio 28 ha coinvolto la somministrazione endovenosa di eteplirsen in dosi che vanno da 0,5mg/kg a 20mg/kg una volta alla settimana per 12 settimane in 19 pazienti con DMD. Entrambi gli studi hanno riportato un aumento dell’espressione della distrofina.
Lo studio 201 era uno studio di fase 2b, monocentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su 12 soggetti (ragazzi) con DMD.
Quattro soggetti dello studio sono stati randomizzati a ricevere un’infusione di 30mg/kg IV settimanalmente, mentre altri quattro hanno ricevuto un’infusione di 50mg/kg IV, e i rimanenti hanno ricevuto placebo per le prime 24 settimane. Alla settimana 25, dei quattro soggetti che erano stati randomizzati al placebo, due sono stati trasferiti a ricevere eteplirsten in aperto di 30mg/kg, mentre gli altri due hanno ricevuto 50mg/kg dello stesso.
Lo studio 201 viene continuato come uno studio di estensione in aperto chiamato Studio 202. I punti finali funzionali multipli dello studio erano il test del cammino di sei minuti (6MWT), il North Star Ambulatory Assessment (NSAA) e una serie di misure delle funzioni polmonari.
Entrambi gli studi hanno soddisfatto l’endpoint primario di efficacia e hanno dimostrato un aumento dei livelli di distrofina alle settimane 12, 24 e 48 e hanno mostrato una notevole misura della deambulazione e della funzione clinica durante il 6MWT.
PROMOVI è uno studio di fase III multicentrico, in aperto, della durata di 48 settimane, condotto su 160 pazienti con DMD genotipicamente confermata.
I soggetti dello studio sono stati divisi in due gruppi, con il gruppo di trattamento che riceve una volta alla settimana un’infusione IV di 30mg/kg di eteplirsen e il gruppo non trattato che non riceve alcun trattamento.
I soggetti del gruppo saranno valutati dal cambiamento nella differenza 6MWT dal basale alla settimana 48 e l’aumento percentuale delle fibre positive alla distrofina e la percentuale di pressione massima inspiratoria ed espiratoria.