Introduzione

Gli attacchi di cefalea a grappolo colpiscono tra lo 0,1% e lo 0,3% della popolazione statunitense.1 Sono debilitanti, estremamente dolorosi e possono durare fino a 3 ore.2 Uno stimolatore non invasivo del nervo vago, gammaCore, è stato autorizzato dalla FDA per il trattamento acuto e preventivo della cefalea a grappolo e per il trattamento acuto dell’emicrania.3-5 Prima dell’autorizzazione FDA di gammaCore, le uniche terapie approvate dalla FDA per il trattamento acuto degli attacchi di cefalea a grappolo erano il sumatriptan iniettabile e l’ergotamina tartrato, e nessun trattamento era stato approvato per la prevenzione. L’autorizzazione di gammaCore da parte della FDA per il trattamento e la prevenzione della cefalea a grappolo si è basata sui risultati di 3 studi di fase 3: gli studi ACT-1 e ACT-2 (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for the ACute Treatment of Cluster Headache) e PREVA (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for PREVention and Acute Treatment of Chronic Cluster Headache), e uno studio di evidenza reale. gammaCore non è associato ad alcuna interazione farmacologica e può essere usato più volte in un periodo di 24 ore senza effetti avversi (AE) legati a più dosi. Negli studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con sham ACT-1 e ACT-2, gammaCore è risultato superiore allo sham nell’abortire rapidamente il dolore acuto associato alla cefalea a grappolo episodica ed è stato ben tollerato.6 In PREVA, uno studio prospettico, multicentrico, in aperto, randomizzato e controllato, gammaCore è risultato superiore anche nella riduzione del numero di attacchi rispetto ai controlli, oltre ad essere sicuro e ben tollerato.7,8

GammaCore è uno stimolatore non invasivo del nervo vago, alimentato a batteria e tenuto in mano, che è stato segnalato come sicuro; nessun paziente ha sperimentato effetti collaterali cardiaci o respiratori negli studi clinici.6-10 Al contrario, il sumatriptan iniettabile e l’ergotamina tartrato, i trattamenti farmacologici acuti attualmente approvati per la cefalea a grappolo, hanno significative limitazioni pratiche e di sicurezza, compresi gli effetti collaterali debilitanti, una varietà di controindicazioni e diverse interazioni farmacologiche degne di nota. Il sumatriptan è un agonista selettivo dei recettori della serotonina usato come iniezione sottocutanea per trattare la cefalea a grappolo. Gli effetti collaterali includono l’insorgenza di mal di testa non emicrania, dolore o costrizione al petto, vampate di calore, pressione o pesantezza di parti del corpo, sensazione di debolezza, sensazione di caldo o freddo, vertigini, sonnolenza, nausea e vomito. Interazioni farmacologiche di sumatriptan includono farmaci contenenti ergot (diidroergotamina e ergotamina), sibutramina, inibitori di monoamino ossidasi (isocarboxazid), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (fluoxetina e sertralina, serotonina), e inibitori della ricaptazione della norepinefrina (venlafaxina e duloxetina).11

Dopo l’approvazione della FDA di gammaCore nell’aprile 2017 e il suo successivo lancio negli Stati Uniti, il registro dei pazienti gammaCore (GPR) è stato progettato per fornire una piattaforma per i pazienti che ricevono la terapia per fornire volontariamente informazioni che potrebbero contribuire a fornire una comprensione più profonda dell’uso di gammaCore e migliorare la cura del paziente.3 GPR è stato progettato per fornire una visione del mondo reale sui modelli di prescrizione e sull’efficacia di gammaCore e per caratterizzare i rispettivi benefici e le sfide, fornendo così ai responsabili politici le prove rilevanti per quanto riguarda la fattibilità e l’uso pratico di gammaCore nel mondo reale.

Metodi

GPR era un programma osservazionale prospettico progettato per consentire ai pazienti con cefalea a grappolo episodica a cui è stato prescritto gammaCore di iscriversi volontariamente e inviare informazioni sulle loro esperienze tra luglio 2017 e giugno 2018. I pazienti con cefalea a grappolo episodica accertata, in base ai criteri dell’International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, (ICHD-3), e ai quali è stato prescritto gammaCore, sono stati invitati a partecipare al GPR dal loro prescrittore. La designazione ICHD-3 3.1.1 per la descrizione della cefalea a grappolo episodica è “Attacchi di cefalea a grappolo che si verificano in periodi che durano da 7 giorni a 1 anno, separati da periodi senza dolore che durano almeno 1 mese”. I criteri diagnostici sono:

• Gli attacchi soddisfano i criteri per la 3.1 Cefalea a grappolo e si verificano in periodi (periodi a grappolo)
• Almeno 2 periodi a grappolo che durano da 7 giorni a 1 anno (quando non trattati) e separati da periodi di remissione senza dolore di 1 mese o più.

I pazienti hanno ricevuto informazioni durante la visita di arruolamento su come utilizzare gammaCore, come accedere al portale del paziente e come completare le informazioni di base e il tracker degli attacchi online. I partecipanti hanno ricevuto un addestramento standard per l’autosomministrazione del trattamento con gammaCore, basato sul regime on-label utilizzato in ACT-2, con tre stimolazioni di 120 secondi somministrate consecutivamente all’inizio del dolore. Se il dolore non veniva interrotto entro 9 minuti dall’inizio della stimolazione iniziale, i partecipanti potevano curarsi di nuovo con altre 3 stimolazioni consecutive di 120 secondi. Se un attacco non veniva abortito da gammaCore, il soggetto aveva la possibilità di utilizzare altri trattamenti come farmaci di salvataggio. Ai partecipanti è stato chiesto di registrare le informazioni per ogni attacco a grappolo utilizzando un questionario standardizzato basato sul web. Ai partecipanti è stato chiesto di fornire informazioni di base auto-riferite, tra cui età, sesso, razza e codice postale; caratteristiche della storia degli attacchi a grappolo, come la durata degli attacchi a grappolo, la frequenza degli attacchi a grappolo al giorno, la durata media dei cicli di cefalea a grappolo, la gravità, la durata e la frequenza degli attacchi nelle 4 settimane precedenti o nell’ultimo ciclo di attacchi a grappolo; qualsiasi storia di comorbidità e farmaci attualmente utilizzati per il trattamento acuto e preventivo della cefalea a grappolo; valutazione della qualità della vita utilizzando lo strumento EuroQol Health Index, formato a 5 livelli (EQ5D-5L); e se hanno utilizzato la tecnologia, come le applicazioni mobili o gli strumenti web, per registrare i dati sulla cefalea a grappolo per integrare la cura della cefalea a grappolo. Il dolore è stato valutato sulla scala del dolore a grappolo (0-4).

Risultati

Tra i 182 partecipanti che hanno fornito i dati di base, 152 hanno fornito dati di base completi dell’EQ5D-5L e 17 hanno documentato un totale di 192 attacchi di cefalea a grappolo. Tra i 182 partecipanti, il 65% erano uomini, l’82% erano bianchi e l’età media era di circa 49 anni. Il reddito familiare mediano dei codici postali in cui vivevano i partecipanti era di 66.000 dollari. La percentuale di partecipanti che avevano sentito parlare di gammaCore prima della GPR era del 27%, mentre il 75% dei pazienti ha documentato di aver ricevuto una formazione per l’uso di gammaCore. Il numero medio di mesi di diagnosi nota di cefalea a grappolo è stato di 57. Il numero medio di pazienti che riportavano attacchi nel loro rispettivo ciclo precedente di cefalea a grappolo era di 14 al mese con un punteggio medio del dolore di 3,67 (scala 0-4), mentre la durata media degli attacchi era di 74 minuti.

Il sessantasette per cento dei pazienti ha riferito di aver usato trattamenti per prevenire gli attacchi a grappolo, tra cui 69 (44%) che erano sotto verapamil, 32 (21%) sotto steroidi, e 24 (15%) che avevano usato blocchi nervosi. L’ottantatre per cento dei pazienti erano su trattamenti per interrompere il dolore acuto associato alla cefalea a grappolo, tra cui 89 (57%) partecipanti che erano su triptani, 65 (42%) su ossigeno ad alto flusso, e 11 (7%) su oppioidi. Trentanove (25%) pazienti avevano almeno 1 comorbidità, tra cui sintomi gastrointestinali, ansia, depressione e disturbi del sonno; e 60 pazienti (39%) hanno utilizzato applicazioni mobili o strumenti web per aiutare a monitorare i loro attacchi di cefalea a grappolo per completare la loro cura della cefalea a grappolo. Il punteggio medio EQ5D era di 0,83. Questi risultati sono evidenziati nella Tabella 1.

Dettagli degli attacchi

Tra i 192 attacchi riportati da 17 pazienti, gammaCore è stato utilizzato in 116 (60%). In questi 17 pazienti, il punteggio medio del dolore su una scala 0-4 all’inizio dell’attacco era 2,7, il numero medio di stimolazioni usate era 3,6, e il punteggio dopo 30 minuti era 1,3 (riduzione media del punteggio del dolore dalla linea di base di 1,4) Ottantuno (70%) dei partecipanti che hanno trattato i loro attacchi non avevano dolore (31%) o dolore lieve (50%) a 30 minuti (27% con un punteggio 0, e 43% con un punteggio di 1). In 94 (81%) attacchi trattati, i pazienti hanno sperimentato una riduzione del punteggio del dolore di almeno 1 punto. Questi risultati sono riportati in dettaglio nella Tabella 2.

Discussione

Il GPR ha monitorato i pazienti a cui è stato prescritto gammaCore per la cefalea a grappolo episodica e che hanno partecipato volontariamente al registro.3 Questi risultati offrono una prospettiva del mondo reale sull’uso di gammaCore nel trattamento della cefalea a grappolo episodica che si allinea ai risultati degli studi clinici ACT-1 e ACT-2 e al crescente corpo di prove dell’efficacia di gammaCore.6,8,10,12-15 Questa è la prima documentazione del mondo reale dell’uso di gammaCore negli Stati Uniti, che integra i dati del mondo reale esistenti nel Regno Unito.16 Le caratteristiche dei pazienti nel GPR erano simili a quelle dei pazienti arruolati negli studi gammaCore ACT-1 e ACT-2.6,8,10 Il campione del registro era prevalentemente maschile e bianco con un’età media di circa 49 anni. Dalla documentazione riportata dal paziente, è stato riscontrato che la maggior parte degli attacchi ha risposto rapidamente e con un effetto clinicamente significativo. La maggior parte degli attacchi ha portato a un miglioramento dei livelli di dolore, con il 27% dei partecipanti che non ha provato alcun dolore e il 43% che ha provato un dolore lieve entro 30 minuti dall’attacco. Queste osservazioni del mondo reale, se confrontate con l’impostazione dello studio clinico, si allineano bene con l’efficacia e la sicurezza previste di gammaCore nel trattamento acuto degli attacchi episodici di cefalea a grappolo. Per il dolore debilitante sperimentato dai pazienti con cefalea a grappolo, il livello osservato di sollievo dal dolore entro 30 minuti è clinicamente significativo. Nell’analisi combinata di ACT-1 e ACT-2, la proporzione di pazienti che erano liberi dal dolore (punteggio di dolore 0) al primo attacco era del 38,5% contro l’11,7% (P <.01) per i pazienti che ricevevano gammaCore rispetto a sham, rispettivamente. La percentuale di pazienti che hanno risposto a >50% degli attacchi è stata del 64,5% contro il 15,0% (P <.01) per i pazienti che hanno ricevuto gammaCore contro sham, rispettivamente.

Un’altra importante osservazione del GPR è stata la riduzione della durata media degli attacchi da 74 minuti riportati al basale a 47 minuti con gammaCore. Questo miglioramento osservato rispetto al basale è stato raggiunto con i pazienti che hanno usato una media complessiva di 3,6 stimolazioni. Ciò indica che il sollievo dal dolore è stato ottenuto con una singola dose di gammaCore senza la necessità di ulteriori stimolazioni. Questi risultati sono significativi, dato che l’83% dei pazienti era sottoposto a trattamenti prescritti per interrompere gli attacchi, e il 75% a trattamenti e procedure prescritti per prevenire gli attacchi. Questi risultati affermano che gammaCore fornisce un sollievo dal dolore sicuro ed efficace ai pazienti nel mondo reale e dovrebbe quindi essere preso in considerazione per il rimborso da parte di chi paga negli Stati Uniti.8,13,17,18 Il trattamento è stato sicuro con un dosaggio semplice e nessun effetto collaterale riportato.

Un limite dello studio è stato il numero relativamente basso di pazienti che hanno riportato dettagli sui singoli attacchi. Crediamo che questo sia dovuto al fatto che il numero di attacchi in questa popolazione che ha partecipato alla GPR era basso durante il periodo di partecipazione. Mentre è possibile che la segnalazione degli attacchi sia stata bassa se la risposta al dolore era scarsa, crediamo che i pazienti sarebbero stati ugualmente inclini a segnalare una scarsa efficacia di un nuovo prodotto. Tuttavia, per coloro che hanno fornito dettagli sugli attacchi, il GPR è stato in grado di fornire approfondimenti sulle loro rispettive esperienze con gammaCore. Il registro ha anche dimostrato l’interesse e l’implementazione di gammaCore da parte dei prescrittori. Il numero massimo di prescrizioni e di prescrittori unici a settimana è stato rispettivamente di 350 e 900 nel corso dell’iscrizione al GPR. La formazione dei medici è stata semplice e ci sono state sia prescrizioni iniziali che ricariche, il che significa che i pazienti hanno trovato la necessità di continuare il trattamento. Le prescrizioni sono state anche scritte in 49 dei 50 stati, e sono state distribuite uniformemente a livello geografico. Si prevede che l’uso di gammaCore aumenterà in base alle sue 3 indicazioni approvate dalla FDA, che comprendono la prevenzione della cefalea a grappolo, il trattamento acuto della cefalea a grappolo episodica e il trattamento acuto dell’emicrania.3-5,7,16,19-22

Conclusioni

Questo studio osservazionale del mondo reale suggerisce che gammaCore, approvato dalla FDA, aggiunge significativamente una valida opzione terapeutica per i pazienti che soffrono di attacchi episodici di cefalea a grappolo, sulla base degli attacchi documentati dai pazienti. Questi dati confermano anche l’interesse significativo tra i prescrittori a fornire la tecnologia ai pazienti che hanno poche opzioni approvate dalla FDA per il trattamento acuto e nessuna per la profilassi. Il successo dell’uso di gammaCore nel mondo reale fornisce prove a sostegno della necessità di ridefinire gammaCore come trattamento non più investigativo o sperimentale, nonché di prendere in considerazione il rimborso da parte dei responsabili politici. Inoltre, le prove dimostrano che gammaCore è più conveniente rispetto ai trattamenti che erano lo standard di cura (tra cui sumatriptan e ossigeno) prima dell’introduzione di gammaCore.Affiliazioni degli autori: electroCore, Inc, Basking Ridge, NJ (EJL, PSS); profecyINTEL, LLC, Bridgewater, NJ (MM).

Fonte di finanziamento: Il supporto finanziario per questo lavoro è stato fornito da electroCore, Inc.

Discrezioni dell’autore: Il signor Liebler riferisce di avere un impiego con electroCore, Inc. Il dottor Mwamburi riferisce di far parte di un comitato consultivo, di aver ricevuto una ricevuta di pagamento, di aver preparato un manoscritto, di possedere azioni e di avere un impiego con profecyINTEL, LLC. Il dottor Mwamburi riferisce inoltre di possedere azioni con Pharmacy Nexus 2017. Il dottor Staats riferisce di essere membro del consiglio di amministrazione del World Institute of Pain (WIP) e di far parte di un comitato consultivo per Medtronic, Abbott Laboratories, Nalu e SPA Theraputic. Riferisce inoltre di avere un impiego con National Spine and Pain Centers ed electroCore, Inc. Il dottor Staats è azionista di electroCore, Inc. e riferisce di un possibile conflitto di interessi con electroCore, Inc. in quanto produttore di gammaCore, una terapia usata nelle cefalee.

Informazioni sull’autore: Acquisizione dei dati (MM); supporto amministrativo, tecnico o logistico (EJL); analisi e interpretazione dei dati (EJL, MM); ideazione e progettazione (EJL, MM, PSS); revisione critica del manoscritto per importanti contenuti intellettuali (EJL, MM, PSS); redazione del manoscritto (MM); reperimento dei finanziamenti; analisi statistica (MM, PSS).

Indirizzare la corrispondenza a: [email protected].

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