L’epistassi ricorrente della sindrome dell’area di Kiesselbach (REKAS) fu descritta per la prima volta da Mladina nel 1985. Egli rese questa sindrome il risultato di un’interazione simultanea tra i seguenti 4 fattori costanti: (a) deformità specifica del setto anteriore, (b) vasi dilatati del plesso venoso di Kiesselbach, (c) infezione della pelle vestibolare nasale, e (d) ereditarietà.2

La fisiopatologia dell’epistassi si basa sulla mucosa nasale altamente vascolare che contiene vasi sanguigni con le arteriole caratterizzate da un’assenza di membrana elastica interna con una membrana basale endoteliale altamente porosa che rende la muscolatura subendoteliale suscettibile di essere influenzata più facilmente da agenti; come sostanze mediatrici, ormoni e farmaci, in circolazione nel sangue. I capillari appena sotto l’epitelio superficiale e quelli che circondano le ghiandole sono di tipo fenestrato, il che li rende adatti al rapido movimento dei fluidi attraverso la parete vascolare. Grandi sinusoidi venosi cavernosi, localizzati principalmente nel turbinato inferiore, sono caratteristici della mucosa nasale.10

Le osservazioni cliniche di Mladina suggerirono anche una possibile relazione fisiopatologica reciproca tra il plesso venoso di Kiesselbach e quello ano-rettale. Ha anche trovato un’alta correlazione tra le emorragie nasali REKAS e l’incidenza di disturbi da insufficienza venosa cronica delle gambe inferiori con vene varicose.11 Per quanto riguarda i disturbi emorroidali, un gran numero di pazienti REKAS, cioè il 90% di loro, è stato trovato affetto da emorroidi. La vista endoscopica ha mostrato vasi notevolmente dilatati del plesso di Kiesselbach. L’infezione cronica locale è stata suggerita come un fattore causale sia per le emorroidi che per i pazienti REKAS.12,13

La progressione dell’insufficienza venosa cronica è inizialmente legata all’ipertensione venosa. Una cascata di eventi biochimici legati sia alla macro che alla microcircolazione contribuisce a questa patologia. L’ispessimento e il rimodellamento della parete venosa sono influenzati da 2 parametri: stress di taglio anomalo e ipossia che attivano l’endotelio prima a livello delle cuspidi delle valvole e poi nelle vene grandi. L’ipossia porta all’attivazione dell’endotelio e all’accumulo di leucociti. Questo porta al deterioramento della parete dei vasi, alla ristrutturazione delle valvole e, infine, alle vene varicose con le conseguenti manifestazioni cliniche. Il MPFF (Daflon® 500 mg) inibisce l’attivazione endoteliale e previene la cascata infiammatoria risultante dall’interazione leucociti-endotelio. Questo ritarda di conseguenza la comparsa del reflusso e inibisce l’inizio del circolo vizioso che termina con l’aumento della pressione venosa. Aumenta anche il tono venoso grazie alla sua capacità di prolungare l’attività della norepinefrina parietale. Questo si traduce in un flusso sanguigno normalizzato, aggregati di globuli rossi dispersi e una migliore ossigenazione. Quindi, Daflon® protegge la microcircolazione che diminuisce il danno capillare.14-16

Lo studio attuale ha cercato di valutare l’efficacia e la sicurezza di Daflon® nel trattamento dell’epistassi idiopatica ricorrente. Il razionale per il suo utilizzo si basava sul disturbo venoso di base precedentemente proposto per l’epistassi con il ben noto effetto benefico di Daflon® nella gestione di tale problema. Abbiamo scoperto che la somministrazione di Daflon®, sia per 1 mese che per 3 mesi, ha portato a un miglioramento significativo dei nostri indicatori per il controllo dell’epistassi, compreso il numero di pazienti che si sono recati al pronto soccorso e quelli che hanno avuto bisogno di cauterizzazione dopo il fallimento dell’impacco nasale leggero, rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, la gravità dell’epistassi come definita da ESS era significativamente inferiore alla fine di ogni periodo di trattamento rispetto alla gravità del pretrattamento. Tuttavia, l’uso di Daflon® per 3 mesi è stato associato a un controllo significativamente maggiore dell’epistassi al follow-up di 1 anno rispetto alla somministrazione di 1 mese.

Anche se l’ESS non è stato convalidato per la valutazione dei casi di telangiectasia emorragica non ereditaria, abbiamo adottato questa scala di punteggio per i casi di epistassi idiopatica in base a 2 punti di vista. In primo luogo, gli elementi di questo questionario possono essere applicati a qualsiasi caso di epistassi ricorrente. In secondo luogo, l’epistassi idiopatica è vicina alla telangiectasia emorragica ereditaria per quanto riguarda la loro patologia di base che è dovuta a un disturbo della parete dei vasi che rende l’epistassi di natura ricorrente e spontanea.

Galley e Thiollet17 hanno studiato l’efficacia e la sicurezza di Daflon® in 100 pazienti con fragilità capillare sintomatica in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Hanno scoperto che la resistenza capillare era significativamente più alta nel gruppo Daflon® alla quarta e alla sesta settimana. Ciò ha portato a un miglioramento significativo dei sintomi della fragilità capillare, tra cui ecchimosi spontanee, epistassi, porpora, petecchie, gengive sanguinanti, metrorragia ed emorragia congiuntivale nei pazienti trattati con Daflon® (P < .001). Daflon® è stato ben tollerato con un tasso comparabile di effetti collaterali in entrambi i gruppi.17

La maggior parte degli articoli pubblicati ha discusso il ruolo di Daflon® nella gestione dei disturbi da carenza venosa cronica del plesso ano-rettale e degli arti inferiori, concentrandosi molto sulla gestione di emorroidi, vene varicose e ulcere venose. In base all’associazione precedentemente descritta da Maldina tra insufficienza venosa cronica ed epistassi ricorrente dell’area di Kiesselbach, sono stati esaminati i seguenti studi per spiegare l’efficacia terapeutica di Daflon® con il razionale del suo uso nel trattamento dell’epistassi idiopatica ricorrente.

Godeberge18 ha condotto uno studio in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l’efficacia di Daflon® 500 mg nel trattamento dei sintomi acuti e cronici delle emorroidi includendo 120 pazienti. La durata e la gravità del sanguinamento erano significativamente inferiori in Daflon® rispetto al gruppo di controllo (P < .01).18 Nello stesso anno, Cospite ha valutato 100 pazienti con attacco emorroidario acuto che sono stati randomizzati in 2 gruppi paralleli e trattati con Daflon® 500 mg o placebo in condizioni di doppio cieco. Nel complesso, il miglioramento dei sintomi, compreso il sanguinamento, fu significativamente maggiore nel gruppo Daflon® rispetto al gruppo placebo.19 Ho et al.20 condussero uno studio prospettico randomizzato e controllato per valutare gli effetti di Daflon® 500 mg sul sanguinamento dopo l’emorroidectomia. Hanno trovato che il rischio di sanguinamento secondario da emorroidectomia è ridotto con Daflon® postoperatorio.20 Nel 2000, Ho et al. hanno confrontato il MPFF con la legatura con l’elastico e le fibre da sole nella gestione delle emorroidi sanguinanti attraverso uno studio controllato randomizzato. Misra e Parshad22 hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, per valutare il trattamento con MPFF rispetto al placebo in 100 pazienti ambulatoriali che si sono presentati per il trattamento di emorroidi interne acute di durata inferiore a 3 giorni. Hanno scoperto che l’MPFF ha portato a una rapida cessazione del sanguinamento e a un ridotto rischio di ricaduta.22

Nel 2002, Meshikhes ha valutato 268 pazienti che si presentavano con sintomi emorroidari in uno studio osservazionale multicentrico non randomizzato senza braccio placebo. Hanno trovato un miglioramento statisticamente significativo (P < .001) in tutti i sintomi emorroidari (dolore, pesantezza, sanguinamento, prurito e scarico anale) dopo il trattamento con Daflon®.23 Jiang e Cao24 hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità del MPFF sui sintomi e sui segni della malattia emorroidaria acuta. Hanno scoperto che l’MPFF ha ridotto significativamente l’entità del dolore e del sanguinamento nei soggetti selezionati di questo studio con emorroidi acute.24

Altri studi hanno rivelato la significativa efficacia di Daflon® nel trattamento dell’insufficienza venosa cronica degli arti inferiori con sollievo del dolore, pesantezza, ulcere venose ed edema come Gohel e Davies,25 Rabe et al.,26 e la revisione sistematica con una meta-analisi di 7 studi randomizzati di Kakkos e Nicolaidesic nel 2018 che ha affermato che, sulla base di prove di alta qualità, il MPFF era altamente efficace nel migliorare i sintomi delle gambe, l’edema e la qualità della vita nei pazienti con insufficienza venosa cronica.27

Nello studio attuale, un piccolo numero di pazienti di entrambi i gruppi (8 e 10 pazienti, rispettivamente) ha sperimentato effetti collaterali limitati sotto forma di disturbi gastrici che sono stati facilmente gestiti da misure antidispeptiche. Non c’era alcuna relazione tra la durata del trattamento e lo sviluppo di effetti collaterali. Meyer28 ha valutato la sicurezza di Daflon® attraverso l’analisi di studi clinici che hanno soddisfatto i requisiti scientifici internazionali e hanno raccolto più di 2850 pazienti trattati con Daflon® 500 mg al dosaggio di 2 compresse al giorno per un periodo compreso tra 6 settimane e 1 anno. La percentuale di pazienti con effetti collaterali (10% dei pazienti trattati), essenzialmente di natura gastrointestinale o autonoma e che ha portato a un tasso di abbandono della sperimentazione di solo l’1,1%, è inferiore a quella descritta in 225 pazienti cui è stato somministrato un placebo (13,9%) in studi controllati. L’accettabilità clinica soddisfacente già confermata nel breve termine è stata ugualmente riscontrata nel trattamento a lungo termine. I parametri emodinamici (pressione sanguigna sistolica e diastolica), così come i parametri di laboratorio (ematologia, funzioni epatiche e renali, e metaboliche), non sono stati influenzati anche dal trattamento prolungato per 1 anno al dosaggio di 2 compresse al giorno.28

I limiti di questo studio includono la mancanza di un placebo nel gruppo di controllo. Questo potrebbe essere spiegato dalla necessità di produrre un farmaco placebo dello stesso colore, dimensione e peso del farmaco target. Questo non era disponibile per questo studio a causa della mancanza di comunicazione con l’azienda produttrice di Daflon® evitando qualsiasi conflitto di interessi. L’autore ha selezionato “nessun trattamento” per il gruppo di controllo in questo studio basandosi sulla conclusione finale di una revisione sistematica pubblicata dalla Cochrane Collaboration che afferma che non ci sono prove che gli interventi con placebo, in generale, abbiano effetti clinicamente importanti.29 Un’altra limitazione dello studio è la mancanza di cecità in questo studio open-label. Anche se l’autore era a conoscenza del braccio di studio in cui si trovava il paziente, non è stato in grado di interferire con la strategia di trattamento offerta al pronto soccorso del suo ospedale in quanto non è stato responsabile della gestione dei casi di emergenza. L’autore ha utilizzato le cartelle cliniche documentate per ogni paziente in ogni pronto soccorso in cui il paziente si è presentato.

Il punto di forza del nostro studio è il nuovo uso di Daflon® per il trattamento dell’epistassi. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi in diversi centri per sostenere i risultati del nostro studio. L’efficacia terapeutica di Daflon® nel trattamento dell’epistassi rivela la necessità di una forma di sciroppo del farmaco per facilitare il suo uso in età pediatrica.