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I. Panoramica
A. Formazione del tubo intestinale primitivo

• Il tubo intestinale si forma dall’endoderma che riveste il sacco vitellino che viene avvolto dal celoma in via di sviluppo come risultato del ripiegamento craniale e caudale.
• Durante il ripiegamento, il mesoderma somatico viene applicato alla parete del corpo per dare origine al peritoneo parietale. Il mesoderma viscerale (o splancnico) si avvolge intorno al tubo intestinale per formare le mesenterie che sospendono il tubo intestinale all’interno della cavità corporea. Il mesoderma immediatamente associato al tubo endodermico contribuisce anche alla maggior parte della parete del tubo intestinale. I nervi e i neuroni che si trovano nella parete derivano dalla cresta neurale.
• Sommario dei contributi dello strato germinale:
• endoderma: epitelio mucoso, ghiandole mucose e submucose del tratto GI.
• mesoderma: lamina propria, muscularis mucosae, tessuto connettivo sottomucoso e vasi sanguigni, muscularis externa e adventitia/serosa
• cresta neurale: neuroni e nervi dei plessi sottomucosi e mienterici

B. Suddivisioni di base del tubo intestinale

• Il ripiegamento cranio-caudale e laterale fanno sì che l’apertura del tubo intestinale verso il sacco vitellino si chiuda (come un cordone ombelicale) formando una tasca verso la testa dell’embrione chiamata “portale intestinale anteriore (o craniale)” e un “portale intestinale posteriore (o caudale)” verso la coda dell’embrione. Questi sono rispettivamente il futuro intestino anteriore e posteriore. Il midgut rimane aperto verso il sacco vitellino.

• L’ulteriore ripiegamento e crescita dell’embrione fa sì che la comunicazione dell’intestino con il sacco vitellino continui a ridursi e che le regioni dell’intestino (intestino anteriore, medio e posteriore) si affinino ulteriormente:

• I derivati delle regioni intestinali sono i seguenti:

FOREGUT	MIDGUT	HINDGUT
Trachea & tratto respiratorio	Duodeno inferiore**	Distale 1/3 del colon trasverso
Polmoni	Giunzione	Colon discendente
Esofago	Ileo	Colon Sigmoide
Stomaco	Cecum	Retto
Fegato	Appendice	Canale anale superiore
Cistifellea &dotti biliari	Colon ascendente	Seno urinario
Pancreas (dorsale & ventrale)	Proximal 2/3 del colon trasverso
Duodeno superiore*
*porzione servita da ant. & post. arterie pancreaticoduodenali superiori	**porzione servita dall’ant. & post. arterie pancreaticoduodenali inferiori

C. Suddivisioni definitive del tubo intestinale

• Nella cavità addominale, l’intestino si divide definitivamente in intestino anteriore, intestino medio e intestino posteriore IN BASE ALL’APPORTO ARTERIALE:
• I derivati dell’intestino anteriore nell’addome sono forniti da rami dell’arteria celiaca
• I derivati dell’intestino medio sono forniti da rami dell’arteria mesenterica superiore
• I derivati dell’intestino posteriore sono forniti da rami dell’arteria mesenterica inferiore

D. Patterning cranio-caudale del tubo intestinale

• regioni specifiche del tubo intestinale (cioè quello che diventerà polmone contro quello che diventerà esofago contro stomaco, ecc. ) e giunzioni importanti (per esempio la giunzione gastro-esofagea) sono stabilite da un modello da craniale a caudale di “codici” segmentali e combinatoriali di espressione genica HOX nell’endoderma e nel mesoderma dell’embrione precoce.

E. Il patterning radiale del tubo intestinale

• la stratificazione concentrica del tubo intestinale è realizzata in gran parte attraverso l’espressione di Sonic Hedgehog (SHH) nell’endoderma che inibisce la differenziazione dei muscoli lisci e dei neuroni vicino all’endoderma. Più lontano dall’endoderma, la concentrazione di SHH è più bassa, permettendo così la differenziazione muscolare liscia e neuronale nella muscularis externa. Più tardi nello sviluppo, l’espressione di SHH scompare, permettendo lo sviluppo della muscolatura liscia nella muscularis mucosae e dei neuroni del plesso sottomucoso.

• Quando il tubo intestinale si sviluppa, l’endoderma prolifera rapidamente ed effettivamente OCCLUDE temporaneamente il lume del tubo intorno alla 5a settimana. La crescita e l’espansione dei componenti del mesoderma nella parete, insieme all’apoptosi di una parte dell’endoderma intorno alla 7a settimana, provoca la ri-canalizzazione del tubo in modo tale che alla 9a settimana il lume è di nuovo aperto.

Questo processo di occlusione e ri-canalizzazione avviene IN TUTTO il tubo (dall’esofago all’ano) e gli errori in questo processo possono verificarsi in qualsiasi punto del tubo con conseguente stenosi (restringimento del lume o addirittura occlusione vera e propria) in quella regione.

F. Mesenterie del tubo intestinale (fare riferimento alla figura della pagina precedente)

• l’esofago toracico e l’ano sono ancorati nella parete del corpo e sono quindi retroperitoneali
• lo stomaco e il fegato sono sospesi in una mesenteria che è attaccata alle pareti dorsali e ventrali del corpo:
• il mesentere dorsale dello stomaco diventa l’omento maggiore
• il mesentere ventrale del fegato diventa il legamento falciforme
• il mesentere tra stomaco e fegato diventa l’omento minore
• il resto del tratto GI è sospeso da un mesentere dorsale, chiamato secondo l’organo a cui è attaccato (mesoduodeno, mesoappendice, mesocolon, ecc.)
• alcune porzioni del tratto GI rimangono intraperitoneali nell’adulto e sono quindi sospese da un mesentere.
• alcune porzioni del tratto GI, tuttavia, sono applicate contro la parete del corpo durante lo sviluppo e il mesentere dorsale diventa incorporato nella parete del corpo, rendendo l’organo secondariamente retroperitoneale.

Un riassunto di ciò che è retroperitoneale, intraperitoneale o secondariamente retroperitoneale nell’adulto:

Retroperitoneale	Intraperitoneale	Secondariamente retroperitoneale
esofago toracico	esofago addominale	pancreas
retto	milza	duodeno
anus	stomaco	colon ascendente
	fegato & cistifellea	colon discendente
	digiuno & ileo
	cecum & appendice
	colon sigmoide

II. Derivati dell’intestino anteriore:
A. Esofago

• La regione dell’intestino anteriore appena caudale alla faringe sviluppa due creste longitudinali chiamate pieghe tracheoesofagee che dividono il tubo ventralmente nella trachea (e successive gemme polmonari), e dorsalmente nell’esofago.

• Come per il resto del tubo intestinale, il lume dell’esofago diventa temporaneamente OCCLUSO intorno alla quinta settimana di sviluppo e si ricanalizza intorno alla nona settimana.

• L’esofago è inizialmente corto e deve crescere in lunghezza per “tenere il passo” con la crescita complessiva in lunghezza dell’embrione.

Considerazioni cliniche

• L’atresia esofagea
• si verifica quando le creste tracheoesofagee deviano troppo dorsalmente facendo terminare l’esofago superiore come tubo chiuso.
• di solito è accompagnato da una fistola tracheoesofagea, nel qual caso il contenuto dell’intestino può essere aspirato nei polmoni dopo la nascita causando infiammazione (polmonite) o addirittura infezione (polmonite).
• tipicamente associato con poliidramnios prenatale (il feto non può deglutire il liquido amniotico e si accumula nella cavità amniotica). Postnatalmente, il bambino rigurgiterà IMMEDIATAMENTE all’alimentazione e, se è presente una fistola tracheoesofagea, ci sarà una congestione nei polmoni.
• La stenosi esofagea
• si verifica quando l’esofago non riesce a ricanalizzarsi
• anche questa tipicamente associata al poliidramnios prenatale. Postnatalmente, il bambino rigurgiterà IMMEDIATAMENTE all’alimentazione. Tuttavia, di solito NON c’è una fistola tracheoesofagea, quindi i polmoni di solito NON saranno congestionati.
• L’ernia iatale congeniale
• si verifica quando l’esofago non riesce a crescere adeguatamente in lunghezza. Come risultato, l’esofago è troppo corto e quindi tira lo stomaco cardiaco nello iato esofageo nel diaframma. La risultante struttura compromessa dello iato può permettere ad altri contenuti dell’intestino (di solito anse dell’intestino tenue) di erniarsi nella cavità toracica.

B. Lo stomaco

• appare prima come una dilatazione fusiforme dell’endoderma dell’intestino anteriore che subisce una rotazione di 90° in modo tale che il lato sinistro si sposta ventralmente e il lato destro si sposta dorsalmente (i nervi vaghi seguono questa rotazione ed è così che il vago sinistro diventa anteriore e quello destro diventa posteriore).

• la crescita differenziale sul lato sinistro e destro stabilisce la curvatura maggiore e minore, rispettivamente; la rotazione cranio-caudale fa salire il piloro verso l’alto

• le mesenterie dorsale e ventrale dello stomaco sono conservate per diventare gli omenta maggiore e minore, rispettivamente

• proliferazione della muscolatura lisciadel mesoderma nell’estremità caudale dello stomaco forma lo sfintere pilorico (dipende da una varietà di fattori genetici)

Considerazioni cliniche

• La stenosi pilorica ipertrofica
• si verifica a causa della sovraproliferazione (ipertrofia) del muscolo liscio dello sfintere pilorico
• più comune (0.5% a 0,1% dei neonati), più nei maschi che nelle femmine; tende anche a correre nelle famiglie
• è associato clinicamente con forza o “proiettile,” vomito non-bilioso poco dopo l’alimentazione (di solito ~ 1 ora) perché lo sfintere ipertrofico impedisce lo svuotamento gastrico nel duodeno. Il vomito è di solito nonbilious perché il blocco è UPSTREAM della papilla duodenale dove la bile è aggiunto al tubo intestinale. Lo sfintere ipertrofico a volte può essere palpato come un piccolo nodo al margine costale destro nella regione epigastrica – a volte, le contrazioni dello sfintere possono anche essere viste o sentite sotto la pelle.

C. Il fegato

• sorge dall’endoderma ventrale dell’intestino anteriore adiacente al setto trasversale (il mesoderma del setto trasversale e il cuore in sviluppo inviano segnali che inducono questa regione di endoderma a diventare fegato).

• il parenchima del fegato (cordoni di epatociti e tubuli ramificati di dotti biliari) si intercala all’interno del tessuto del septum transversum e del plesso dei vasi vitellini, rendendo conto dell’architettura complessiva osservata nell’adulto (placche di epatociti, che sono di derivazione endodermica, circondate da sinusoidi vascolari, che sono di derivazione mesodermica).

D. Pancreas

• il rivestimento endodermico dell’intestino anteriore forma DUE escrescenze caudali al fegato in formazione: la gemma pancreatica ventrale e la gemma pancreatica dorsale.

• in ogni germoglio, l’endoderma si sviluppa in tubuli ramificati attaccati ad acini secretori (il pancreas esocrino). Il pancreas endocrino (isolotti di Langerhans) nasce da cellule staminali nei punti di ramificazione dei dotti che poi si sviluppano in isole discrete di tessuto endocrino vascolarizzato all’interno del parenchima del tessuto ghiandolare esocrino.

• La rotazione primaria del tubo intestinale (discussa più avanti), fa sì che le gemme ventrali e dorsali si fondano insieme in quello che di solito è un unico organo nell’adulto:
• il processo uncinato della testa del pancreas deriva dalla gemma pancreatica ventrale
• la parte rimanente della testa, del corpo e della coda del pancreas deriva dalla gemma pancreatica dorsale

Gli errori nel processo di fusione possono portare ad un pancreas anulare che avvolge il duodeno, il che può causare un’ostruzione – i cui sintomi sarebbero simili a quelli della stenosi pilorica, tranne che il vomito può essere biliare e NON ci sarebbe un nodo palpabile nella regione epigastrica.

E. Duodeno prossimale o superiore

• sorge dalla parte più caudale dell’intestino anteriore ed è servito da rami anteriori e posteriori dell’arteria pancreaticoduodenale superiore, che è un ramo dell’arteria celiaca.
• con la rotazione del tubo intestinale, il duodeno e il pancreas sono spinti verso l’alto contro la parete del corpo e diventano secondariamente retroperitoneali.

III. Derivati dell’intestino medio
A. Il duodeno distale o inferiore

• sorge dalla porzione più craniale dell’intestino medio ed è servito da rami anteriori e posteriori dell’arteria pancreaticoduodenale inferiore, che è un ramo dell’arteria mesenterica superiore.
• come per il resto del duodeno, diventa secondariamente retroperitoneale
• come per il resto dell’intero tratto GI, il lume è obliterato transitoriamente durante lo sviluppo e poi si ricanalizza.

La mancata ricanalizzazione del duodeno può portare a stenosi (restringimento) o atresia (blocco completo), i cui sintomi sarebbero vomito proiettile biliare un’ora circa dopo l’alimentazione.

B. Il digiuno, l’ileo, il cieco, l’appendice, il colon ascendente e i 2/3 prossimali del colon trasverso

• si allungano rapidamente oltre la capacità della cavità addominale embronica e formano così un’ansa a forma di U che si ernia nell’ombelico ed è orientata parallelamente all’asse dell’embrione in modo tale che ci sia un’ansa superiore, o craniale, e una inferiore, o caudale.

• l’ansa superiore contiene quello che sarà il digiuno e la parte superiore dell’ileo.

• l’ansa inferiore, o caudale, contiene quello che sarà l’ileo inferiore, il cieco, l’appendice, il colon ascendente e i 2/23 prossimali del colon trasverso. L’appendice può essere vista come un diverticolo che inizialmente è rivolto verso il basso o verso la coda.

• il punto medio dell’ansa (che è il futuro ileo) è attaccato a un residuo allungato del sacco vitellino chiamato il dotto vitellino che normalmente viene obliterato.

La mancata obliterazione del dotto vitellino può portare a diverticoli (sacchettatura del tubo intestinale) chiamati diverticoli di Meckel, cisti vitelline o fistole vitelline (una connessione dell’intestino tenue alla pelle). Questi saranno spesso attaccati ad un’estremità all’ombelico e all’altra estremità all’ileo.

• il tubo intestinale subisce una rotazione PRIMARIA di 90 gradi in senso antiorario (se si stesse guardando l’embrione) tale che l’anello inferiore (che ha l’appendice) è sul lato sinistro dell’embrione.

• quando l’embrione cresce, la cavità addominale si espande richiamando così il tubo intestinale nell’addome, durante il quale il tubo intestinale ruota ulteriormente di altri 180 gradi in modo che l’appendice finisca nel quadrante superiore destro.

• la crescita del colon spinge l’appendice in basso nella sua posizione finale nel quadrante inferiore destro.

L’incapacità di tirare indietro tutto il contenuto dell’intestino nella cavità addominale o di chiudere completamente la parete ventrale del corpo all’ombelico può provocare un oomfalocoele, dove il contenuto dell’intestino esce dalla parete del corpo.

I difetti e le variazioni nella rotazione possono causare una varietà di posizioni anatomiche aberranti dei visceri che sono spesso asintomatiche, ma importanti da apprezzare quando si cerca di diagnosticare e/o trattare problemi gastrointestinali (ad esempio, il posizionamento anomalo dell’appendice a causa della malrotazione dovrebbe essere considerato quando si cerca di diagnosticare l’appendicite). La malrotazione può anche causare torsione o volvolo del tubo intestinale con conseguente stenosi e/o ischemia.

III. I derivati dell’intestino posteriore

• comprendono il 1/3 distale del colon trasverso, il colon discendente, il colon sigmoide, il retto e il canale anale superiore.
• L’estremità terminale dell’intestino posteriore termina in una sacca rivestita di endoderma chiamata cloaca, che è in comune con il tratto urogenitale inferiore in sviluppo.
• la formazione di un setto urorettale divide la cloaca ventralmente nel seno urogenitale e dorsalmente nel canale rettoanale:
• il seno urogenitale contribuisce al tratto urogenitale inferiore:
• vescica (tranne il trigono), uretra e vagina nella femmina
• vescica (tranne il trigono), ghiandola prostatica e uretra prostatica e membranosa nel maschio
• canale rettoanale: forma il retto e il canale anale superiore
• setto urorettale: si sviluppa nel corpo perineale
• La porzione della cloaca dove l’endoderma dell’intestino posteriore è contro l’ectoderma della pelle si rompe per permettere la formazione dell’ano.

La mancata rottura della membrana cloacale può provocare un ano imperforato.

Il fallimento nel generare abbastanza mesoderma durante la gastrulazione può risultare in un’atresia anale in cui c’è uno sviluppo insufficiente della parete (cioè la muscolatura liscia e il tessuto connettivo) del canale rettoanale
I fallimenti nella divisione della cloaca (solitamente accompagnati da atresia anale) possono portare a una varietà di connessioni aberranti del canale rettale a porzioni del tratto urogenitale.

• l’innervazione dell’intestino posteriore si ottiene attraverso la migrazione delle cellule della cresta neurale vagale e sacrale nella parete dell’intestino posteriore seguita dalla loro differenziazione in neuroni dei plessi sottomucosi e mienterici (lo stesso vale per il midgut e il foregut, tranne che ricevono solo la cresta neurale vagale).

L’incapacità delle cellule della cresta neurale di migrare e/o differenziarsi in neuroni in una porzione di intestino risulterà in un segmento agangliare (mancano i gangli sottomucosi e mienterici). La funzione principale di questi gangli è quella di consentire il rilassamento locale nella parete del tubo intestinale, quindi il segmento agangliare è tonicamente contratto, portando all’ostruzione. Per una serie di ragioni, le porzioni distali del colon sono più suscettibili a questo problema, portando a una condizione nota come malattia di Hirschsprung o megacolon congenito. Gli individui colpiti si presentano spesso con un addome molto disteso a causa della presenza di un segmento agangliare del colon (di solito nel colon sigmoide) che causa un blocco e poi un backup di feci (e un ingrossamento massiccio) nel colon discendente.

Domande pratiche

1. Quale dei seguenti NON deriva almeno in parte dall’intestino medio?

1. polmone
2. duodeno
3. giunio
4. ileo
5. colon trasverso

RISPOSTA

3. Durante lo sviluppo dell’intestino:

1. il pancreas rimane retroperitoneale durante tutto il suo sviluppo.
2. il fegato deriva dall’intestino medio.
3. l’intestino posteriore è rifornito dall’arteria celiaca.
4. la muscolatura liscia della parete dell’esofago deriva dal mesoderma splancnico.
5. TUTTO quanto sopra

RISPOSTA

5. I diverticoli di Meckel, le cisti vitelline o le fistole vitelline si trovano più comunemente in associazione con:

1. la vescica
2. il duodeno
3. il digiuno
4. l’ileo
5. TUTTI i precedenti

ANSWER

6. Durante lo sviluppo dell’intestino:

1. il pancreas è inizialmente intraperitoneale ma diventa secondariamente retroperitoneale
2. il fegato nasce come gemme endodermiche ventrali e dorsali che poi si fondono in un unico organo
3. l’intestino anteriore è alimentato dall’arteria mesenterica superiore
4. l’intero lume del tratto gastrointestinale rimane aperto durante tutto lo sviluppo
5. TUTTO quanto sopra

ANSWER

7. L’omento maggiore deriva dal:

1. messenteria dorsale del colon
2. messenteria dorsale dell’intestino tenue
3. messenteria ventrale del fegato
4. messenteria dorsale dello stomaco
5. messenteria ventrale dello stomaco

ANSWER

Le domande 8 e 9 si riferiscono al seguente caso:
Un neonato maschio di una settimana viene portato dai suoi genitori che riferiscono un vomito proiettile bilioso circa 2 ore dopo ogni poppata. Il bambino non ha guadagnato molto peso dalla nascita e i genitori commentano che i pannolini del bambino non sono particolarmente sporchi o quando vengono cambiati. All’esame fisico il bambino è letargico e presenta segni di disidratazione. Le frequenze cardiache e respiratorie sono un po’ elevate, ma per il resto il cuore e i polmoni appaiono normali. All’esame fisico, l’addome è irrilevante

8. Quale delle seguenti condizioni spiega meglio i segni e i sintomi del bambino?

1. fistola tracheoesofagea
2. stenosi pilorica
3. volvolo dell’ileo
4. atresia digiunale
5. malattia di Hischsprung

ANSWER

9. La causa più probabile della condizione del bambino è:

1. iperproliferazione del tessuto mesodermico associato al tubo intestinale
2. incapacità di produrre abbastanza tessuto mesodermico durante la gastrulazione
3. incapacità del tubo intestinale di ricanalizzare durante lo sviluppo
4. inadeguata migrazione e/o differenziazione delle cellule della cresta neurale
5. malrotazione del tubo intestinale

SEGUENTE

Per i punti 10 – 12 sotto, selezionare l’opzione con una lettera dalla seguente lista che è più strettamente associata ad ogni voce numerata di seguito. Le opzioni della lista possono essere usate una volta, più di una volta o per niente.
a. mesentere ventrale del fegato
b. mesentere dorsale del fegato / mesentere ventrale dello stomaco
c. mesentere dorsale dello stomaco
e. dotto vitellino
f. allantoide

10. cisti urachale RISPOSTA

11. legamento falciforme RISPOSTA

12. omento inferiore RISPOSTA