Tra i componenti del componente RNA della telomerasi (TERC), uno di fondamentale importanza è il dominio H/ACA. Questo dominio H/ACA è responsabile della maturazione e della stabilità di TERC e quindi della telomerasi nel suo complesso. La ribonucleoproteina H/ACA dei mammiferi contiene quattro subunità proteiche: dyskerin, Gar1, Nop10 e Nhp2. Le mutazioni in Nop10, Nhp2 e dyskerin1 hanno tutte dimostrato di portare a sintomi simili alla DKC.
X-linkedEdit
La forma meglio caratterizzata di dyskeratosis congenita è il risultato di una o più mutazioni nel braccio lungo del cromosoma X nel gene DKC1. Questo risulta nella forma recessiva legata all’X della malattia in cui la principale proteina colpita è la discheratina. Delle cinque mutazioni descritte da Heiss e colleghi in Nature Genetics, quattro erano polimorfismi a singolo nucleotide, tutti risultanti nel cambiamento di aminoacidi altamente conservati. Un caso era una delezione in-frame con conseguente perdita di un residuo di leucina, anch’esso conservato nei mammiferi. In tre dei casi, gli aminoacidi specifici interessati (fenilalanina, prolina, glicina) si trovano nello stesso locus nell’uomo come nel lievito (S. Cerevisiae) e nel ratto marrone (R. Norvegicus). Questo stabilisce la conservazione della sequenza e l’importanza della discherina negli eucarioti. La natura rilevante della diskerina nella maggior parte delle specie è quella di catalizzare la pseudouridilazione post-trascrizionale di specifiche uridine che si trovano negli RNA non codificanti, come l’RNA ribosomiale (rRNA). Cbf5, l’analogo del lievito della diskerina umana, è infatti noto per essere associato all’elaborazione e alla maturazione dell’rRNA. Negli esseri umani, questo ruolo può essere attribuito alla diskerina. Così, la forma X-linked di questa malattia può risultare in problemi specifici legati alla disfunzione dell’RNA e forse un fenotipo più grave. Nei vertebrati, al contrario degli eucarioti monocellulari, la diskerina è un componente chiave del componente dell’RNA della telomerasi (TERC) nella forma del motivo H/ACA. Questa varietà X-linked, come le mutazioni Nop10 e Nhp2, dimostra telomeri accorciati come risultato di minori concentrazioni di TERC.
Autosomal dominantEdit
3 geni: TERC, TERT, TINF2Le prove a sostegno dell’importanza del dominio H/ACA nella telomerasi umana sono abbondanti. Almeno uno studio ha dimostrato che queste mutazioni influenzano l’attività della telomerasi influenzando negativamente l’assemblaggio pre-RNP e la maturazione dell’RNA della telomerasi umana. Tuttavia, le mutazioni che influenzano direttamente i componenti dell’RNA della telomerasi presumibilmente esistono e dovrebbero anche causare un invecchiamento precoce o sintomi simili alla DKC. Infatti, tre famiglie con mutazioni nel gene TERC umano sono state studiate con risultati intriganti. In due di queste famiglie erano presenti due polimorfismi a singolo nucleotide specifici della famiglia, mentre nell’altra persisteva una delezione su larga scala (821 paia di basi del DNA) sul cromosoma 3 che comprende 74 basi che codificano per una sezione del dominio H/ACA. Queste tre diverse mutazioni risultano in una forma lieve di discheratosi congenita che segue unicamente un modello di eredità autosomica dominante. Ingradimento prematuro, perdita dentale precoce, predisposizione al cancro della pelle, così come l’accorciamento della lunghezza dei telomeri continuano ad essere caratteristici di questa malattia.
Autosomal recessiveEdit
6 geni:Il vero fenotipo di individui DKC può dipendere da quale proteina ha subito una mutazione. Una mutazione autosomica recessiva documentata in una famiglia che porta DKC è stata trovata in Nop10. In particolare, la mutazione è un cambiamento di base da citosina a timina in una regione altamente conservata della sequenza Nop10. Questa mutazione, sul cromosoma 15, risulta in un cambiamento di aminoacido da arginina a triptofano. Gli individui omozigoti recessivi mostrano i sintomi della discheratosi congenita completa. Rispetto agli individui normali di pari età, quelli che soffrono di DKC hanno telomeri di una lunghezza molto più corta. Inoltre, gli eterozigoti, coloro che hanno un allele normale e uno che codifica per la malattia, mostrano anch’essi telomeri relativamente corti. La causa di ciò è stata determinata essere una riduzione dei livelli di TERC in quelli con la mutazione Nop10. Con la riduzione dei livelli di TERC, si presume che il mantenimento dei telomeri, specialmente nello sviluppo, soffra di conseguenza. Questo porterebbe all’accorciamento dei telomeri descritto.
Le mutazioni Nhp2 sono simili nella caratterizzazione a Nop10. Queste mutazioni sono anche autosomiche recessive con tre specifici polimorfismi a singolo nucleotide riconosciuti che portano alla discheratosi congenita. Inoltre, come Nop10, gli individui con queste mutazioni Nhp2 hanno una riduzione della quantità di componente RNA della telomerasi (TERC) presente nella cellula. Di nuovo, si può presumere che una riduzione di TERC si traduca in un’aberrante manutenzione dei telomeri e quindi in telomeri accorciati. Gli omozigoti recessivi per mutazioni in Nhp2 mostrano telomeri più corti rispetto a individui normali di pari età.