Il concetto di iperplasia prostatica benigna (BPH) è stato recentemente introdotto nel nostro ambiente, lasciando da parte altri termini come l’ampiamente usato adenoma prostatico. Non si tratta solo di un cambiamento di nomenclatura, ma piuttosto di un concetto che integra i tre aspetti da cui si può considerare la più comune malattia della prostata (40% degli uomini oltre i 50 anni). L’autore si occupa della diagnosi e del trattamento dell’IPB, poiché questi sono i due aspetti che possono essere di maggior interesse per il farmacista di comunità.
La prostata è un organo strano, extraperitoneale situato nello spazio pelvico. Il suo nome deriva dal greco e significa “quello posto sotto”, poiché è situato proprio sotto il collo della vescica, abbracciando l’uretra. Gli fu dato questo nome da Herophilus nel 300 a.C. Si sviluppa con l’età e raggiunge la maturità nella pubertà. La sua funzione è fondamentalmente sessuale, partecipando alla formazione del liquido seminale e alla contrazione al momento dell’eiaculazione.
La prostata normale è un organo muscologlandolare: il 30% è massa muscolare, situata nella parte anteriore, e il resto è ghiandola, situata nella parte posteriore e laterale.
PH è il risultato della crescita non cancerosa del tessuto che forma la prostata. Le sue cause non sono note, ma sembra essere legato ai cambiamenti ormonali che si verificano con l’invecchiamento. All’età di 60 anni, metà della popolazione maschile ha già segni microscopici di IPB e all’età di 70 anni, più del 40% ha una prostata ingrossata che può essere rilevata dall’esame. Le dimensioni normali della prostata sono circa quelle di una castagna. A 40 anni può avere le dimensioni di un’albicocca, e a 60 anni può avere le dimensioni di un limone.
L’ingrossamento della prostata è legato al concetto istologico della malattia, tuttavia, ci sono prostate molto ingrossate che si presentano senza ostruzione e senza sintomi (e viceversa). I sintomi di questa malattia sono aspecifici e possono presentarsi in molte altre condizioni urologiche. Ne consegue che ci possono essere pazienti con sintomi e ingrossamento prostatico o con ingrossamento prostatico senza sintomi, o entrambi, e in ogni caso ci può essere o meno ostruzione al flusso urinario (fig. 1).
Fig. Modello Hald: a) allargamento e sintomi senza ostruzione; b) sintomi e ostruzione senza allargamento; c) allargamento e ostruzione senza sintomi; d) allargamento, sintomi e ostruzione.
BPH è una delle malattie più comuni nel maschio anziano. Di solito non influisce sulla funzione sessuale, ma la ghiandola ingrossata causa una pressione sulla vescica urinaria e sull’uretra che rende difficile il flusso dell’urina. La minzione inizia con difficoltà, sotto forma di piccole gocce. C’è anche spesso un bisogno di urinare più frequentemente e ci può essere un urgente bisogno di urinare. Molti uomini hanno bisogno di alzarsi più volte durante la notte per urinare, altri hanno una sensazione di disagio perché la vescica non si svuota mai completamente. Forzare la vescica a svuotarsi può peggiorare le cose: la vescica si contrae, le pareti della vescica si ispessiscono e perdono elasticità e i muscoli della vescica diventano meno efficienti. L’accumulo di urina nella vescica può predisporre alle infezioni del tratto urinario, e il tentativo di forzare il flusso di urina produrrà solo una pressione verso l’alto, che alla fine può danneggiare i reni.
Il blocco completo dell’uretra è un’emergenza medica che richiede il cateterismo immediato. Altre possibili complicazioni dell’IPB includono calcoli vescicali ed emorragie.
Diagnosi
Nonostante la mancanza di conoscenza della storia naturale e della patogenesi dell’IPB, è chiaro che un numero crescente di consultazioni mediche viene fatto per problemi derivanti dalla crescita tumorale nella prostata.
Negli ultimi anni, sono emerse nuove modalità terapeutiche che hanno portato ad un cambiamento nel trattamento standard dell’IPB sintomatica, relegando la chirurgia ad un ruolo secondario. Pertanto, è molto importante diagnosticare questa patologia e stabilire parametri che permettano una corretta valutazione del paziente al fine di stabilire successivamente le indicazioni terapeutiche per l’IPB.
Tradizionalmente, la sintomatologia dell’IPB è stata divisa in due classi, sintomi ostruttivi e sintomi irritativi (tabella 1). I primi derivano dalla presenza di un’ostruzione infravescicale e i secondi sono per lo più causati dall’instabilità del detrusore. Quasi tre quarti degli uomini con IPB hanno sintomi misti.
La comparsa della sintomatologia nelle indagini sulla popolazione generale è legata all’età e all’età dei sintomi al momento della prima visita, che varia tra gli studi. Al contrario, il significato clinico non sembra essere correlato alle dimensioni reali della prostata. I pazienti con gravi sintomi di ostruzione vescicale possono avere prostate piccole e altri individui senza sintomi clinici possono avere prostate grandi. Pertanto, poiché è difficile quantificare i sintomi di minzione del prostatismo, è necessario utilizzare una serie di sistemi di punteggio per valutare la gravità dei sintomi. Esistono diversi questionari, ma il più comunemente accettato è la scala di valutazione dei sintomi a 7 domande, denominata dal comitato di consenso sull’IPB e sponsorizzata dall’OMS (Parigi, 1991) come International Prostatic Symptom Score (IPSS). Una domanda sulla qualità della vita è stata aggiunta a questo questionario (tabella 2).
Come in ogni patologia, l’anamnesi è essenziale per stabilire una diagnosi sospetta. Sulla base dei dati ottenuti dall’anamnesi, si possono escludere altre patologie con sintomi simili all’IPB (tabella 3). Viene poi eseguito un esame fisico generale e locale per valutare la prostata e l’esistenza di possibili complicazioni. È essenziale eseguire la palpazione addominale per rilevare volumi significativi di urina residua e, naturalmente, un esame rettale. L’esame rettale serve per valutare la morfologia e la consistenza della prostata e allo stesso tempo per valutare il tono dello sfintere anale, al fine di rilevare alterazioni neurologiche, e per lo stesso motivo è necessario osservare il riflesso del bulbocavernoso. Tuttavia, il solo tocco non permette una valutazione esatta delle dimensioni, del peso o del grado di ostruzione causato dalla prostata. Per questo motivo, lo studio continuerà con una serie di esami complementari che includono un’analisi delle urine (tramite dipstick o coltura) per escludere una possibile infezione urinaria, la determinazione del PSA, la valutazione della funzione renale e uno studio ecografico (transrettale e addominale). L’ecografia renovascolare aiuterà ad escludere possibili complicazioni (litiasi urinaria, diverticoli vescicali, dilatazione delle vie urinarie, tumori renali o vescicali) e a quantificare il residuo postumo. L’ecografia sovrapubica è un metodo semplice che non ha controindicazioni o rischi e permette di stimare abbastanza accuratamente il volume e la morfologia della prostata. Tuttavia, l’ecografia transrettale è molto più accurata ed è quindi raccomandata per questo scopo.
PSA è una glicoproteina con un peso molecolare tra 33.000-34.000 Da prodotta nell’epitelio delle cellule prostatiche. Si trova in alte concentrazioni nel plasma seminale, dove è coinvolto nella liquefazione del coagulo seminale prodotto dopo l’eiaculazione. La concentrazione sierica normale del PSA nel giovane maschio sano è molto bassa e aumenta con l’età. Tradizionalmente, i valori di PSA tra 0 e 4 ng/ml sono accettati come normali. La sua presenza nel siero a valori superiori alla norma indica la presenza di una patologia prostatica. Tuttavia, il PSA è lontano dall’essere il marker tumorale “perfetto”, poiché è stato rilevato (anche se a basse concentrazioni) anche in altri tessuti non prostatici. Inoltre, non può nemmeno essere considerato un marcatore specifico di cancro, dato che è anche aumentato nell’IPB. In questi pazienti, i valori sono stati trovati più alti con un volume prostatico maggiore o in presenza di complicazioni secondarie all’IPB. Una soglia di 10 ng/ml è stata proposta per differenziare l’IPB dal cancro alla prostata, ma il 10% degli individui con IPB ha valori di PSA più alti. Per questo motivo, sono stati condotti diversi studi per individuare forme di PSA che aumenterebbero la specificità di questo test.
Oggi, l’American Cancer Society e l’American Urological Association raccomandano il test annuale del PSA e l’esame rettale digitale negli uomini di età superiore ai 50 anni come metodi di screening per il cancro alla prostata. Alcuni autori ritengono che lo screening sotto i 50 anni sia consigliabile solo negli individui con un alto rischio di sviluppare il cancro alla prostata a causa di una storia familiare di cancro. In questo caso, iniziano lo studio dall’età di 40 anni. Né considerano giustificabile lo screening negli uomini di più di 70 anni, tranne in quelli con un’aspettativa di vita di più di 10 anni.
Con tutti i dati ottenuti nei diversi test (tabella 4), possiamo stabilire una diagnosi corretta e determinare il trattamento più adeguato per ogni caso.
Terapeutici
L’obiettivo terapeutico principale, come in ogni trattamento, è quello che ottiene un rapporto beneficio/ effetto collaterale favorevole. A tal fine, i pazienti con IPB sono divisi in tre gruppi: lievi, moderati e gravi.
Il gruppo lieve comprende quei pazienti con sintomi quantificati dal questionario IPSS inferiore a 8, con poco impatto sulla qualità della vita e nessun segno ostruttivo; il sottogruppo moderato di IPB corrisponde a pazienti con IPSS 8-10, con o senza un certo grado di ostruzione, e può avere un impatto sulla qualità della vita. Il gruppo dell’IPB grave è quello con un IPSS superiore a 19 e/o segni di ostruzione, con un grande impatto sulla qualità della vita.
La strategia di trattamento dipenderà quindi dalla gravità dei sintomi e dal grado di ostruzione. Così, i pazienti con sintomi gravi (IPSS > 20) e/o complicazioni derivate dall’ostruzione (insufficienza renale, ritenzione urinaria, litiasi vescicale, infezioni ricorrenti del tratto urinario, ematuria, residui postvoidali superiori a 300 ml o diverticoli vescicali) richiederanno un trattamento chirurgico. I pazienti con una sintomatologia lieve e poco disagio associato possono essere gestiti in attesa, mentre i pazienti con sintomi moderati o con una sintomatologia lieve mal tollerata dovrebbero essere gestiti medicalmente.
La figura 2 mostra uno schema della strategia di trattamento dell’IPB.
Fig. 2. Strategia di trattamento dell’IPB (Fonte: Bobé F, et al. Treatment of benign prostatic hyperplasia).
Trattamento farmacologico
Tre gruppi di farmaci sono attualmente disponibili per il trattamento dell’IPB: alfa-bloccanti (doxazosina, terazosina, alfuzosina, tamsulosina), inibitori della 5-alfa-reduttasi (finasteride) e fitoterapia (tabella 5).
Gli alfa-bloccanti
agiscono bloccando i recettori alfa-1 nelle fibre muscolari del collo della vescica e del tessuto prostatico con conseguente rilassamento, portando a una diminuzione della resistenza al flusso urinario senza influenzare negativamente la contrattilità del detrusore. Il loro ruolo si basa quindi sulla riduzione della componente dinamica dell’ostruzione prostatica. Gli alfa-bloccanti riducono il tono simpatico del collo della vescica e della muscolatura della prostata, migliorano i sintomi e il picco del flusso urinario senza modificare le dimensioni della prostata.
Gli alfa-bloccanti selettivi sono in grado di aumentare il flusso urinario e migliorare i sintomi in 2-3 settimane, rendendoli un trattamento di prima scelta. Questi includono i bloccanti selettivi del recettore alfa-1, con meno effetti indesiderati perché non bloccano i recettori del muscolo liscio in altre sedi. Questo gruppo comprende prazosina, alfuzosina, terazosina e doxazosina. Un nuovo alfa-bloccante è la tamsulosina che ha meno effetti collaterali.
I principali alfa-bloccanti usati per il trattamento dell’IPB sono:
Prazosina. Inizialmente utilizzato per il trattamento della pressione alta, non è attualmente utilizzato nel trattamento di BPH perché ha maggiori effetti collaterali rispetto agli altri farmaci di questo gruppo.
Terazosin. Uno dei bloccanti più studiati. La dose raccomandata è di 5 mg/giorno e deve essere somministrata in dosi progressive iniziando da 1 mg/giorno per 4 settimane per minimizzare il rischio di ipotensione ortostatica. Per quanto riguarda la pressione sanguigna, produce cambiamenti clinicamente insignificanti nei pazienti normotesi ed effetti ipotensivi nei pazienti ipertesi, rendendola una buona opzione terapeutica nei pazienti con entrambe le malattie.
Doxazosin. Usato anche nei pazienti ipertesi. Inizialmente doveva essere iniziato progressivamente, ma ora c’è una nuova formulazione da 4 mg a rilascio prolungato con il principio attivo in una compressa non gastrica assorbibile. Questo permette un singolo dosaggio giornaliero di 4 mg dalla prima dose. Studi con dosi di 8 mg/giorno hanno mostrato un miglioramento sintomatico significativamente aggiuntivo.
173; Tamsulosin. È un alfa-1 bloccante selettivo ed è quindi il primo preparato “uroselettivo” del suo gruppo. La minore affinità per i recettori alfa-1B situati nei vasi sanguigni gli conferisce una maggiore sicurezza cardiovascolare. Il dosaggio è fisso, 0,4 mg/giorno senza bisogno di aumenti progressivi, e sembra che il miglioramento della sintomatologia possa essere raggiunto prima.
Anche se la risposta terapeutica degli alfa-bloccanti come gruppo è rapida e dose-dipendente, non ci sono studi che dimostrino la prevenzione della progressione della malattia, lo sviluppo di complicazioni, o che riducano la necessità del trattamento chirurgico definitivo.
Gli effetti collaterali di questo gruppo farmacologico sono mal di testa, astenia, sonnolenza, nausea, congestione nasale, sensazione vertiginosa e ipotensione ortostatica, che è la peggio tollerata, anche se la percezione indesiderata può essere ridotta iniziando la posologia in dosi crescenti la sera.
Inibitori della 5-alfa-reduttasi
È il caso della finasteride, che induce la regressione dell’ingrossamento prostatico e aumenta il picco del flusso urinario, migliorando così i sintomi del paziente. Come effetti collaterali, la finasteride ha ripercussioni a lungo termine (minimo 6 mesi), causando disturbi della funzione sessuale (diminuzione della libido, disfunzione eiaculatoria e impotenza e altri come ginecomastia, aumento della sensibilità del seno ed eruzioni cutanee) e diminuendo i valori di PSA nel siero (50%) senza modificare la percentuale di PSA libero.
I risultati degli studi clinici mostrano, a 2 anni, un miglioramento clinico con differenze significative rispetto al placebo e una minore incidenza di ritenzione urinaria e chirurgia prostatica nel gruppo trattato con finasteride. I risultati ottenuti in un altro studio mostrano che la risposta si mantiene nel tempo. Così, a 4 anni non c’è solo una diminuzione degli indici sintomatici e del volume della prostata e un aumento del picco di flusso (con differenze statisticamente significative in tutti i casi), ma anche una percentuale inferiore di interventi chirurgici alla prostata (10 vs 5%) e di ritenzione urinaria (7 vs 3%), il che significa una riduzione del rischio di intervento chirurgico con la finasteride del 55% e 57%, rispettivamente (studio PLESS). Complessivamente, il 13% dei pazienti trattati con placebo e il 7% dei pazienti trattati con finasteride richiedono un intervento chirurgico o un cateterismo vescicale per ritenzione urinaria acuta, con un beneficio effettivo nel 6% dei pazienti.
Le prostate più grandi rispondono più favorevolmente al trattamento volto a ridurre le loro dimensioni, come confermato dai risultati di una meta-analisi di 6 studi clinici. Il volume prostatico di base è quindi un fattore predittivo della risposta al trattamento, e la finasteride è particolarmente efficace nelle prostate grandi (superiori a 40 ml). Al contrario, i pazienti con prostate piccole devono essere considerati poveri candidati iniziali per il trattamento con questo farmaco. La variazione nella risposta al trattamento con finasteride non può essere spiegata solo dalle dimensioni della prostata e può riflettere la natura eterogenea della malattia. D’altra parte, e indipendentemente, il clinico raccomanda il trattamento con finasteride come trattamento di scelta nei pazienti con ematuria lorda ricorrente secondaria a IPB.
Fitoterapia
Il trattamento fitoterapico consiste nell’applicazione di estratti di piante (Pygeum africanum, Serenoa repens). Il loro meccanismo d’azione non è noto, ma alcuni studi postulano che hanno un effetto superiore al placebo e ottengono anche miglioramenti urodinamici. S. repens sembra agire sul metabolismo delle prostaglandine nelle colture di cellule prostatiche, e modula anche la 5-alfa-reduttasi umana, motivo per cui è stata valutata in uno studio randomizzato contro la finasteride in 1.098 pazienti, mostrando un’efficacia simile e una mancanza di correlazione tra l’intensità dei sintomi e le dimensioni della prostata.
Hanno pochi effetti collaterali e rappresentano un basso costo economico.
Trattamento chirurgico
La resezione transuretrale della prostata è il trattamento chirurgico più comune per la IPB. È un trattamento efficace, ma non perfetto. Circa il 20% dei pazienti che si sottopongono alla chirurgia sono insoddisfatti del risultato a lungo termine della procedura. Le complicazioni comprendono il 70% degli eiaculanti retrogradi, l’impotenza nel 5%, le infezioni post-operatorie del tratto urinario nel 5% e un grado variabile di incontinenza nel 3% dei pazienti, così come la persistenza dei sintomi in una percentuale variabile di pazienti a seconda dei criteri di selezione.
Pertanto, l’indicazione chirurgica dovrebbe essere stabilita in quei pazienti i cui sintomi miglioreranno effettivamente. Gli interventi prematuri non dovrebbero essere eseguiti, ma d’altra parte, non dovrebbero essere ritardati in pazienti con ostruzione grave in cui la progressione del deterioramento del detrusore condizionerà la persistenza della sintomatologia irritativa pur avendo risolto l’ostruzione prostatica.
Ci sono alcune indicazioni chirurgiche assolute come la ritenzione urinaria ricorrente, le infezioni ricorrenti del tratto urinario, lo sviluppo di un’uropatia ostruttiva del tratto urinario superiore e l’ematuria grave.
Le terapie minimamente invasive (tabella 6) possono migliorare il flusso urinario a valori non ostruiti, anche se sempre inferiori a quelli ottenuti con la resezione transuretrale o l’adenotomia aperta. Tuttavia, sono una valida opzione di trattamento in pazienti con grave deterioramento delle loro condizioni generali, in cui l’obiettivo è quello di offrire un’alternativa alla cateterizzazione permanente e in cui la chirurgia convenzionale comporterebbe un rischio chirurgico significativo.
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