Il correlato clinico dell’ipercortisolismo cronico è la sindrome di Cushing (CS). Dopo aver escluso una causa iatrogena (somministrazione di glucocorticoidi), due metodi di laboratorio affidabili per stabilire la diagnosi sono (i) la misurazione del cortisolo “libero” (non metabolizzato) in un campione di urina delle 24 ore (UFC) e (ii) il test del desametasone (Dex) a basso dosaggio (1 o 1,5 mg). Per quest’ultimo, il Dex viene assunto per via orale a mezzanotte e il cortisolo plasmatico viene misurato alle 8 del mattino. Nei normali e in assenza di CS, il cortisolo mattutino (200-650 nmol/L) viene soppresso a <80 nmol/L. In CS endogena di tutte le cause, la soppressione del cortisolo da Dex è assente o incompleta. In pazienti con grave depressione mentale o stress, la soppressione può anche essere incompleta (“falsi positivi”). Tuttavia, UFC è normale o solo leggermente aumentato in quest’ultimo gruppo, mentre è sempre marcatamente aumentato in CS clinicamente evidente. Nella CS, l’UFC aumenta proporzionalmente più del cortisolo plasmatico perché la proteina plasmatica legante il cortisolo (transcortina) può legare solo circa 500 nmol/L di cortisolo. Il cortisolo legato alle proteine non viene escreto dal rene. Dopo aver stabilito la diagnosi CS, la differenziazione tra la sua origine ipofisaria (circa il 70%), adrenocorticale (circa il 20%) o “ectopica” (produzione di ACTH da parte di tumori non ipofisari) (circa il 10%) viene fatta tramite la misurazione dell’ACTH plasmatico, un test di iniezione dell’ormone di rilascio della corticotropina (con misurazione dell’ACTH/cortisolo plasmatico) e un test di soppressione del Dex ad alte dosi (8 mg o più). L’ipocorticolismo cronico può essere primario (malattia surrenale, malattia di Addison) o secondario (disturbo ipofisario o ipotalamico). La misurazione dell’UFC non è un metodo stabilito per confermare l’ipocortisolismo perché la maggior parte dei metodi analitici sono troppo poco specifici e insensibili nel range subnormale. Il cortisolo plasmatico basso-normale o subnormale più ACTH elevato è il segno distintivo della malattia di Addison. L’iniezione di alte dosi di ACTH non porta ad un aumento del cortisolo plasmatico in questi pazienti. Un cortisolo chiaramente subnormale più ACTH basso dimostra l’ipocortisolismo secondario. Le forme lievi con cortisolo plasmatico basso-normale, tuttavia, sono più difficili da dimostrare. I cosiddetti test “dinamici” che stimolano l’intero asse ipotalamo-ipofisi-surrene (test dell’ipoglicemia insulinica o test del metipone) sono necessari per confermare la diagnosi. I pazienti con ipocortisolismo, a seconda della gravità della malattia, devono essere trattati permanentemente o solo in situazioni di stress con idrocortisone, a meno che non possano morire dopo aver superato lo stato clinico di una “crisi surrenalica”.