La determinazione affidabile dell’International Normalized Ratio (INR) è obbligatoria per il controllo della terapia anticoagulante orale. La determinazione dell’INR si basa su un modello di calibrazione adottato dall’OMS. In un recente articolo, Attermann ha sostenuto che l’imprecisione dell’INR è dovuta a presupposti errati del modello di calibrazione. Bisogna rendersi conto che altri fattori possono influenzare l’affidabilità dell’INR molto più dei difetti del metodo statistico stabilito (tabella 1). Qui vorremmo commentare gli argomenti di Attermann.

Nel modello OMS, l’indice di sensibilità internazionale (ISI) gioca un ruolo centrale. L’ISI del primo preparato internazionale di riferimento (IRP) 67/40 è 1,0 per definizione. Attermann ha sostenuto che l’ISI di tutti gli altri sistemi PT, compresi tutti gli standard internazionali secondari, non sono noti, ma sono semplicemente stimati con un errore statistico incorporato. Nelle linee guida dell’OMS, l’INR è definito come segue: Per un dato campione di plasma o di sangue intero di un paziente in terapia anticoagulante orale a lungo termine, un valore calcolato dal rapporto di tempo di protrombina utilizzando un sistema di tempo di protrombina con un ISI noto secondo la formula INR = (PT/MNPT)ISI. La parola “noto” in questa definizione non significa che non ci sia incertezza statistica, ma si riferisce al fatto che la stima dell’ISI deve essere nota per determinare l’INR. Secondo questa definizione, c’è un’incertezza intrinseca nell’INR. L’INRS non è quindi esatto, ma un’approssimazione sufficientemente affidabile in termini clinici. La suddetta definizione di INR è identica alla definizione data da Kirkwood .

Attermann ha sostenuto che l’INR dovrebbe essere definito in modo diverso, cioè come il rapporto PT che si sarebbe ottenuto se gli stessi plasmi fossero stati testati utilizzando il primo IRP 67/40 con il metodo manuale del tilt tube. La definizione alternativa di Attermann dell’INR non può essere utilizzata nella pratica quotidiana perché il primo IRP 67/40 non è più disponibile. Inoltre, bisogna rendersi conto che il primo IRP 67/40 non è mai stato utilizzato per trovare le intensità target ottimali di anticoagulazione nei pazienti. I range terapeutici sono stati stabiliti da studi clinici utilizzando altri reagenti per la tromboplastina. Questi reagenti sono stati poi collegati alla scala INR da una serie di calibrazioni ISI. Lo scopo principale della scala INR è quello di definire gli intervalli terapeutici. Poiché gli intervalli terapeutici sono stati stabiliti con più reagenti diversi dal primo IRP 67/40, non è opportuno definire l’INR solo in termini di rapporto PT che si sarebbe ottenuto con il primo IRP 67/40. L’IRP 67/40 era stato stabilito come metro di paragone dei diversi reagenti in termini di ISI utilizzati nella pratica clinica.

Nel modello di calibrazione dell’OMS si assume che il rapporto dei normali segua lo stesso rapporto dei pazienti (cioè linee coincidenti). In pratica, questa assunzione non è sempre vera. Le linee guida dell’OMS indicano che, se la deviazione dal modello non è superiore al 10% nell’intervallo INR 2-4,5, l’assegnazione di un ISI è accettabile. Studi multicentrici hanno dimostrato che la deviazione dal modello non si verifica in tutti i laboratori e non è la stessa in tutti i laboratori. Sembra che una deviazione dal modello dipenda dalle condizioni locali o dalla persona che esegue le determinazioni manuali del tempo di coagulazione. Ci sono indicazioni che l’ipotesi di linee coincidenti è vera per il presente IRP nella maggior parte dei laboratori di calibrazione. Il suggerimento di Attermann di descrivere tutte le relazioni tra i sistemi PT solo in termini di tempi di coagulazione dei pazienti è quindi ingiustificato e indesiderabile e porterebbe ad altri problemi. Il primo problema è che tutte le relazioni di calibrazione devono essere ricalcolate dall’attuale generazione di tromboplastine di riferimento fino all’IRP 67/40. Questa non è una semplice catena lineare di calibrazioni, ma devono essere considerati anche gli shunt. Per esempio, la calibrazione ISI di rTF/95 è stata il risultato di confronti simultanei con RBT/90, OBT/79 e BCT/253 . Se la calibrazione ISI venisse sostituita da una calibrazione basata solo sul sangue di pazienti anticoagulati, non è chiaro come si possano combinare le relazioni descritte da una pendenza e un’intercetta per diverse coppie di tromboplastine. Inoltre, l’imprecisione di una pendenza basata solo sui tempi di coagulazione dei pazienti è molto maggiore dell’imprecisione di una pendenza basata sui tempi di coagulazione sia dei pazienti che dei normali. L’imprecisione dell’INR calcolato sarebbe probabilmente molto maggiore quando si basa su relazioni di soli pazienti piuttosto che su relazioni combinate di pazienti e normali. L’istituzione di tromboplastine standard per le quali l’assunzione di linee coincidenti non regge, dovrebbe essere evitata, e questa è stata la pratica nella recente scelta del nuovo successore dell’IRP dell’OMS. Si deve riconoscere che nella calibrazione locale con plasmi liofilizzati il tasso di linee non coincidenti è molto alto quando il MNPT di plasmi freschi è combinato con plasmi anormali liofilizzati. Questo è un caso speciale che può essere spiegato dalla diversa natura dei due tipi di plasmi e non deve essere generalizzato.

Nel modello di calibrazione esteso proposto da Attermann, viene fatta una distinzione tra gli errori di misura e l'”errore lineare” o “errore di equazione”. Siamo d’accordo che ci sono errori ‘lineari’ che sono dovuti all’interazione tra i fattori del singolo paziente e il sistema PT. Non siamo d’accordo che “la sottostima dell’errore lineare tende a provocare una sovrastima della pendenza”. La sovrastima della pendenza con la regressione ortogonale si verificherebbe solo se l’errore di equazione fosse associato solo alla misura Y. Tuttavia, l’errore di equazione nel mettere in relazione i tempi di protrombina misurati con due sistemi diversi non può essere associato solo a uno dei due sistemi. In altre parole, la regressione ortogonale sembra essere il miglior modello per stimare la relazione tra il log (PT) determinato con due sistemi con errore sperimentale simile.

Per la calibrazione di uno standard secondario utilizzando singoli campioni di plasma fresco o di sangue, si raccomanda di selezionare campioni di pazienti con valori INR nell’intervallo 1,5-4,5 . È opportuno escludere i campioni con INRS al di fuori dell’intervallo 1,5-4,5 perché questi sono probabilmente derivati da pazienti non stabilizzati che aumenterebbero l’imprecisione della calibrazione ISI. Se i campioni dei pazienti vengono valutati in base all’INRS calcolato dalle misurazioni con il sistema PT di riferimento sull’asse verticale, i campioni con INR elevato tendono a trovarsi sopra la linea e i campioni con INRS basso tendono a trovarsi sotto. Procedure alternative per selezionare i campioni dei pazienti per la calibrazione ISI dovrebbero essere esplorate in studi futuri.

I punti di dati eccedenti sono definiti come punti ad una distanza relativamente grande dalla linea di regressione ortogonale, per esempio ad una distanza maggiore di tre deviazioni standard dalla linea. Alcuni statistici si oppongono all’esclusione degli outlier quando non c’è una spiegazione per l’outlier. Noi crediamo che i grossolani outlier, anche se non c’è una spiegazione disponibile, dovrebbero essere eliminati. I gross outliers possono essere causati da errori preanalitici o d’ufficio e quindi distorcere il rapporto tra i sistemi PT.

In sintesi, la diversa definizione di INR proposta da Attermann porta a un diverso modello di calibrazione e a diverse equazioni di calibrazione. Abbiamo fornito argomenti per cui la definizione di INR indicata nelle linee guida dell’OMS è più realistica e quindi dovrebbe essere mantenuta.

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