Di Benedette Cuffari, M.Sc.Reviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

Al fine di sviluppare trattamenti e vaccini appropriati per combattere il nuovo coronavirus, altrimenti noto come coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2), i ricercatori di tutto il mondo hanno esaminato attentamente ogni componente microscopico di questo potente virus.

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Questa ricerca ha portato alla scoperta che la proteasi furinica può svolgere un ruolo chiave nel facilitare l’ingresso del SARS-CoV-2 nelle cellule umane.

Che cos’è la proteasi?

Il termine proteasi viene usato per descrivere un ampio gruppo di diversi enzimi idrolitici. Le proteasi sono spesso caratterizzate dalla loro struttura del sito attivo, da meccanismi di reazione specifici e dal loro sito d’azione.

Come molti altri enzimi, le proteasi possono partecipare a una vasta gamma di processi biochimici e fisiologici in tutto il corpo che hanno un impatto diretto sulla funzione delle singole cellule, così come dell’organismo nel suo complesso.

Alcuni ruoli specifici delle proteasi nel corpo includono il mantenimento della nutrizione, il turnover delle proteine, la crescita, l’adattamento, la regolazione, la sporulazione, la germinazione, la malattia e infine la morte. Si stima che il genoma umano codifichi più di 550 diverse proteasi.

Che cos’è la furina?

Originariamente identificata nel 1990, la furina è un’endoproteasi cellulare che attiva proteoliticamente molti substrati di proteine, da agenti patogeni a fattori di crescita, recettori e proteine della matrice extracellulare.

Come altre endoproteasi, il meccanismo d’azione della furina è dovuto all’idrolisi di peptidi e substrati proteici a specifici legami peptidici interni.

Le azioni della furina svolgono ruoli critici in ogni fase della vita, a partire dalla sua elaborazione del fattore di crescita pro-b-nerve (NGF) che permette l’innervazione neuronale durante lo sviluppo e continuando fino alla tarda fase della vita durante la demenza amiloide.

Patogenicità dei virus tramite la furina

Il ruolo che la furina ha nell’attivazione di una diversa popolazione di patogeni è stato originariamente identificato attraverso esperimenti biochimici sull’antigene protettivo della tossina del carbonchio (PA) e sull’emoagglutinina del virus dell’influenza aviaria (HA).

Dopo l’esposizione all’antrace, per esempio, la furina è responsabile della scissione di questa tossina, che è un passo cruciale per permettere alla tossina di formare pori nelle membrane delle cellule bersaglio e alla fine penetrare nelle cellule ospiti.

Un meccanismo simile della furina è utilizzato dal virus dell’influenza aviaria, così come da diversi altri virus patogeni tra cui HIV-1, morbillo e virus respiratorio sinciziale (RSV) per aumentare la loro virulenza. Più specificamente, questi virus esprimono spesso glicoproteine dell’involucro sulla loro superficie.

La scissione di queste glicoproteine da parte della furina permette lo sviluppo della glicoproteina dell’involucro matura e fusogena. È stato anche dimostrato che i ceppi Ebola Zaire e Costa d’Avorio contengono un sito di furina di consenso nella glicoproteina dell’involucro che è stato associato a certe azioni citotossiche del virus Ebola altamente letale.

Furina e coronavirus

La struttura del virus SARS-CoV-2 è circondata da proteine spike (S) transmembrana trimeriche che hanno dimostrato di essere critiche nel meccanismo con cui questo virus penetra le cellule ospiti.

Nella proteina S esistono due domini funzionali, che includono un dominio di legame al recettore e un secondo dominio che permette al virus di fondersi con la membrana fosfolipidica delle cellule ospiti.

Per permettere la fusione tra la membrana virale e quella cellulare, è tipicamente coinvolto un certo tipo di proteasi; tuttavia, le caratteristiche specifiche di questa proteasi possono variare tra i coronavirus. Per esempio, la proteina S che circonda il virus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS)-CoV contiene un sito di scissione della furina che promuove l’ingresso di questo virus nelle cellule.

Comparativamente, la proteina S della molecola del virus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS)-CoV non è scissa dopo la sua fusione con una cellula ospite, indicando così che la sua scissione avviene dopo che il virus è già entrato nella cellula.

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Furin and SARS-CoV-2

Il legame della proteina S all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) è stato determinato come un meccanismo chiave nella penetrazione del SARS-CoV-2 nelle cellule umane. Un’indagine sulla proteina S della SARS-CoV-2 ha identificato quattro siti ridondanti di scissione della furina.

È interessante notare che le proteasi della furina si trovano in quantità abbondanti in tutto il tratto respiratorio, inducendo così i ricercatori a postulare se la scissione della proteina S della SARS-CoV-2 all’uscita dalle cellule epiteliali possa determinare la sua natura altamente infettiva e patogena.

Oltre a fornire informazioni sul perché la SARS-CoV-2 è così contagiosa tra gli esseri umani, l’acquisizione di questi siti di scissione della furina fornisce ai ricercatori anche informazioni su come questo virus sia stato in grado di diffondersi con successo dai pipistrelli agli esseri umani in primo luogo.

Un recente studio ha creato un mutante SARS-CoV-2 che non aveva il solito sito di scissione della furina. Dai loro test, hanno scoperto che il mutante ha causato una malattia ridotta, ma potrebbe ancora dare una certa protezione contro il SARS-CoV-2 parentale. I risultati suggeriscono che il sito di scissione della furina sulla SARS-CoV-2 ha un ruolo critico nell’infezione della SARS-CoV-2.

Conclusione

Purtroppo, molte delle informazioni che circondano le proteasi della furina e il loro coinvolgimento nella diffusione e nell’infezione della SARS-CoV-2 sono ancora in fase iniziale e devono essere studiate più a fondo.

Studiare il coinvolgimento dei siti di scissione della furina nella diffusione della SARS-CoV-2 può sostenere lo sviluppo di approcci terapeutici mirati, come gli inibitori delle proteasi dell’ospite, nel prossimo futuro.

• Alsibai, K. D. (2020). Espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 e delle proteasi nei pazienti COVID-19: Un ruolo potenziale della FURINA cellulare nella patogenesi della SARS-CoV-2. Ipotesi mediche 143. doi:10.1016/j.mehy.2020.109893.
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Scritto da

Benedette Cuffari

Dopo aver completato la sua laurea in tossicologia con due minori in spagnolo e chimica nel 2016, Benedette ha continuato i suoi studi per completare il suo Master of Science in Tossicologia nel maggio del 2018. Durante la scuola di specializzazione, Benedette ha studiato la dermatotossicità della mecloretamina e della bendamustina; due agenti alchilanti della mostarda azotata che sono utilizzati nella terapia antitumorale.

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