Di Benedette Cuffari, M.Sc.Reviewed by Emily Henderson, B.Sc.

I vaccini a DNA, che sono spesso indicati come i vaccini di terza generazione, utilizzano il DNA ingegnerizzato per indurre una risposta immunologica nell’ospite contro batteri, parassiti, virus e potenzialmente il cancro.

Image Credit: Billion Photos/.com

Vaccini tradizionali

I vaccini che sono attualmente disponibili per la popolazione globale includono quelli per morbillo, parotite, rosolia, virus dell’influenza stagionale, tetano, polio, epatite B, cancro cervicale, difterite, pertosse così come diverse altre malattie che sono endemiche in alcune regioni del mondo.

Molti di questi vaccini forniscono immunità inducendo risposte immunitarie adattative antigene-specifiche in un ospite ingenuo.

Più specificamente, questi vaccini espongono il sistema immunitario a epitopi che hanno origine dal patogeno bersaglio, che permette al sistema immunitario di sviluppare anticorpi che possono riconoscere e attaccare questo agente infettivo se l’ospite vaccinato incontra questo patogeno in futuro.

Anche se i vaccini convenzionali sono cruciali per prevenire la diffusione di numerose malattie altamente infettive, la produzione di questi vaccini spesso richiede che i ricercatori maneggino agenti patogeni vivi. Non solo la manipolazione di questi agenti patogeni può porre problemi di sicurezza per coloro che sviluppano il vaccino, ma anche il rischio di contaminazione da parte di questi agenti patogeni è preoccupante.

Le sfide associate allo sviluppo di vaccini convenzionali hanno portato allo studio di diversi approcci vaccinali alternativi che potrebbero essere utilizzati sia per malattie infettive che non infettive.

Un vaccino alternativo che ha guadagnato una notevole attenzione è un vaccino basato sul DNA che è considerato più stabile, efficiente in termini di costi e più facile da gestire rispetto ai vaccini tradizionali.

Come funzionano i vaccini del DNA?

Come ogni altro tipo di vaccino, i vaccini del DNA inducono una risposta immunitaria adattativa. Il principio di funzionamento di base di ogni vaccino a DNA comporta l’uso di un plasmide di DNA che codifica per una proteina originata dall’agente patogeno a cui il vaccino sarà destinato.

Il DNA plasmidico (pDNA) è poco costoso, stabile e relativamente sicuro, permettendo così a questa piattaforma non virale di essere considerata un’opzione eccellente per la consegna del gene. Alcuni dei diversi vettori virali che sono stati utilizzati per ottenere il pDNA includono onco-retrovirus, lentivirus, adenovirus, virus adeno-associati e Herpes simplex-1.

Quando viene somministrata un’iniezione intramuscolare (IM) di un vaccino a DNA, il pDNA avrà come obiettivo i miociti. I vaccini a DNA possono anche essere somministrati attraverso un’iniezione sottocutanea o intradermica, entrambe le quali hanno come obiettivo i cheratinociti. Indipendentemente dal sito di iniezione, il pDNA trasfetterà i miociti o i cheratinociti, che poi subiranno un tipo di morte cellulare programmata nota come apoptosi.

Una cellula che subisce l’apoptosi rilascerà piccoli frammenti legati alla membrana che sono altrimenti noti come corpi apoptotici, che innescano l’endocitosi dei detriti cellulari da parte delle cellule dendritiche immature (iDC). L’attività delle iDC può quindi avviare la generazione di antigeni esogeni, che sono presentati esclusivamente dalla classe II di istocompatibilità maggiore (MHCII).

La presentazione dell’antigene alle MHCII attiva le cellule T helper CD4+, che contribuiscono al priming delle cellule B e infine permettono la creazione della risposta immunitaria umorale. Questa risposta immunitaria umorale è necessaria per attivare la produzione di cellule T CD8+.

Oltre ad agire sui miociti o sui cheratinociti, qualsiasi via di somministrazione del vaccino a DNA può anche trasfettare le cellule presentanti l’antigene (APC) situate vicino al sito di iniezione. Questa via di trasfezione diretta ha come risultato l’espressione endogena del transgene e la presentazione parallela dell’antigene attraverso sia MHCI che MHCII, producendo così sia cellule T CD8+ che CD4+.

Image Credit: New Africa/.com

Quali vaccini a DNA sono attualmente in sviluppo?

Al momento, non ci sono vaccini a DNA che sono stati approvati per un uso diffuso nell’uomo. Tuttavia, diversi vaccini a base di DNA sono stati approvati sia dalla United States Food and Drug Administration (FDA) che dal United States Department of Agriculture (USDA) per uso veterinario, tra cui un vaccino contro il West Nile Virus nei cavalli e un vaccino contro il melanoma per i cani.

Anche se i vaccini a base di DNA non sono ancora stati approvati per l’uso nel grande pubblico, esistono diversi studi clinici umani in corso sui vaccini a DNA. Secondo la U.S. National Library of Medicine, oltre 160 diversi vaccini a DNA sono attualmente in fase di sperimentazione clinica umana negli Stati Uniti. Si stima che il 62% di questi studi sia dedicato ai vaccini contro il cancro e che il 33% sia applicato ai vaccini contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Uno dei primi studi clinici su un vaccino a DNA ha studiato i potenziali effetti terapeutici e profilattici di un vaccino a DNA contro l’HIV. Sebbene in questo studio sia stato rilevato un certo livello di immunogenicità, non sono state riscontrate risposte immunitarie significative. L’ipervariabilità dell’HIV permette a questo virus di invadere il sistema immunitario dell’ospite attraverso diversi meccanismi.

Di conseguenza, gli scienziati che cercano di sviluppare un vaccino basato sul DNA contro l’HIV hanno scoperto che diverse strategie di adescamento, agenti di potenziamento e programmi di iniezione alterati devono essere attentamente valutati per progettare il miglior vaccino a DNA contro l’HIV.

Direzioni future

Anche se numerosi vaccini basati sul DNA sono attualmente in fase di test sugli esseri umani in tutto il mondo, diverse sfide sono ancora in corso per permettere a questo approccio vaccinale di essere tradotto in clinica. Una delle più grandi sfide associate ai vaccini a base di DNA è la loro bassa immunogenicità negli animali più grandi e negli esseri umani.

I ricercatori credono che quantità più elevate di DNA, tra i 5 e i 20 mg, dovrebbero essere iniettate in un uomo di taglia media per aumentare l’immunogenicità dei vaccini a base di DNA. Un’altra sfida dei vaccini a base di DNA riguarda l’ottimizzazione della trasfezione, che potrebbe essere raggiunta attraverso l’incorporazione di diversi parametri come un promotore ibrido virale/eucariotico o l’ottimizzazione dei codoni dell’antigene.

Insieme, un vaccino a DNA ideale eviterà la degradazione extracellulare ed entrerà con successo nel nucleo delle cellule target per indurre una risposta immunitaria a lungo termine.

• Malonis R.J, Lai J.R., Vergnolle O. (2020). Vaccini basati su peptidi: Progressi attuali e sfide future. Chemical Reviews 20(6);3210-3229. doi:10.1021/acs.chemrev.9b00472.
• Hobernik, D., & Bros, M. (2018). Vaccini a DNA – Quanto lontano dall’uso clinico? International Journal of Molecular Sciences 19(11). doi:10.3390/ijms19113605.
• Jahanafrooz, Z., Baradaran, B., Mosafer, J., et al. (2020). Confronto dei vaccini a DNA e mRNA contro il cancro. Drug Discovery Today 25(3); 552-560. doi:10.1016/j.drudis.2019.12.003.
• Rezaei, T., Khalili, S., Baradaran, B., et al. (2019). Recenti progressi sullo sviluppo di vaccini HIV DNA: Miglioramenti graduali ai test clinici. Journal of Controlled Release 316; 116-137. doi:10.1016/j.jconrel.2019.10.045.

Altre letture

• Tutti i contenuti dei vaccini
• Cosa sono i vaccini?
• Storia dei vaccini
• Schema dei vaccini
• Efficacia dei vaccini

Scritto da

Benedette Cuffari

Dopo aver completato la sua laurea in tossicologia con due minori in spagnolo e chimica nel 2016, Benedette ha continuato i suoi studi per completare il suo Master of Science in Tossicologia nel maggio del 2018. Durante la scuola di specializzazione, Benedette ha studiato la dermatotossicità della mecloretamina e della bendamustina; due agenti alchilanti della mostarda azotata che sono utilizzati nella terapia antitumorale.

Citazioni