La granulomatosi polmonare a cellule di Langerhans (LCG) è una malattia polmonare diffusa, legata al fumo, caratterizzata patologicamente da infiammazione bronchiolocentrica, formazione di cisti e anomalie vascolari diffuse, e fisiologicamente dalla limitazione dell’esercizio. La fibrosi polmonare è una conseguenza a lungo termine. La diagnosi può essere fatta tramite biopsia polmonare e lavaggio broncoalveolare (BAL).

I lavori di Gabbay et al1 e Habibet al2 presentano due casi di LCG che si sono ripresentati dopo un doppio trapianto di polmone a due anni e quattro anni, rispettivamente. Questi sono i primi rapporti di LCG ricorrente nel polmone trapiantato. Poiché il trapianto di polmone è ora riconosciuto come un trattamento per questa malattia, questi due rapporti servono ad attirare la nostra attenzione su quello che potrebbe rivelarsi l’inizio di una serie di questi casi.

I titoli di questi due articoli12 attirano anche la nostra attenzione sulla confusione rimanente sulla terminologia di questa malattia. Questa confusione si è basata su rapporti morfologici storici. Le “istiocitosi” sono malattie reattive o proliferative delle cellule del sistema fagocitario mononucleare che si osservano classicamente nell’infanzia, e comprendono l’istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) o granulomatosi (LCG), la sindrome emofagocitica (familiare e reattiva), l’istiocitosi del seno con linfoadenopatia massiva (malattia di Rosai-Dorfman), lo xantogranuloma giovanile e l’istiocitosi maligna. Queste malattie mostrano un’ampia variazione nella loro presentazione clinica, nella prognosi e nelle implicazioni genetiche.3 Tutte sono caratterizzate da una proliferazione localizzata o generalizzata di istiociti, ma differiscono nella loro morfologia, nei modelli di colorazione istochimica e immunochimica e nelle caratteristiche al microscopio elettronico. Le malattie istiocitiche possono essere generalizzate o coinvolgere singoli organi con interessamento dell’osso, della pelle, della milza, del cervello e del polmone, in ordine di frequenza.45

Il termine “istiocitosi X” era inteso a coprire uno spettro di tre malattie: granuloma eosinofilo, malattia di Hand-Schüller-Christian e malattia di Letterer-Siwe. Tuttavia, questi termini sono piuttosto insignificanti dal punto di vista patologico. La malattia di Hand-Schüller-Christian è diventata un sinonimo di LCG multifocale. Il termine istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH)2 riflette la convinzione che questa malattia sia una vera “istiocitosi”. Alcuni preferiscono il termine granulomatosi a cellule di Langerhans (LCG)1 per evitare la confusione con il termine istiocitosi X perché ci sono alcune prove a sostegno dell’opinione che la cellula di Langerhans non sia un membro del sistema fagocitario mononucleare e quindi non un macrofago tissutale (o istiocita).35

Le cellule di Langerhans fanno parte del sistema diffuso di “cellule dendritiche” che nascono da progenitori CD34+ nel midollo osseo. Le cellule di Langerhans sono cellule di presentazione dell’antigene specializzate ed efficienti per l’immunità mediata dalle cellule T. Nel LCG, tuttavia, le principali cellule associate non sono cellule T ma eosinofili maturi, da cui il nome originale di “granuloma eosinofilo”.

Questi due casi hanno elegantemente dimostrato il ruolo dell’immunoistochimica nel confermare la diagnosi e si sono basati sull’uso di S100 come marker per le cellule di Langerhans. L’immunofenotipo e la frazione di proliferazione sono stati studiati recentemente in 26 casi di LCG.3 In tutti i casi le cellule LCG erano positive per la proteina S100, il CD1a o entrambi. Nella maggior parte dei casi le cellule LCG esprimevano il marcatore CD68 associato ai macrofagi e, in due casi, contenevano lisozima. L’espressione di entrambi i CD2 e CD3 citoplasmatici è stata osservata nelle sezioni criostatiche. Una scoperta inaspettata è stata la presenza di fosfatasi alcalina placentare nelle cellule LCG. Le cellule di Langerhans nella pelle normale erano negative sia per il CD2 che per il CD3, ma una parte conteneva fosfatasi alcalina placentare.

La granulomatosi a cellule di Langerhans è stata considerata una condizione reattiva non maligna, che implica che il contenuto di DNA delle cellule di Langerhans è normale. Tuttavia, Isaacson et al3 hanno recentemente dimostrato che le cellule LCG hanno un fenotipo aberrante e proliferano localmente. Si vedono mitosi nelle cellule di Langerhans in LCG che potrebbero suggerire che LCG è un processo neoplastico piuttosto che reattivo. Le implicazioni di questi studi possono essere rilevanti nel determinare i futuri regimi di trattamento.

I soggetti con LCG polmonare si presentano con una fisiologia polmonare normale o prevalentemente restrittiva; la compromissione da sforzo è comune e sembra riflettere la disfunzione vascolare polmonare.6 Il decorso della LCG polmonare è variabile, difficile da prevedere, e va dalla remissione spontanea alla progressiva insufficienza respiratoria e alla morte. Per identificare i fattori determinanti della sopravvivenza, Delobbe et al4 hanno recentemente eseguito un’analisi della sopravvivenza su 45 pazienti con LCG polmonare. I pazienti avevano un’età compresa tra 12 e 62 anni, 32 erano uomini ed erano quasi esclusivamente fumatori (96%). Questi 45 pazienti sono stati seguiti per un periodo mediano di sei anni (range 1-29) dopo la diagnosi. Durante il periodo di osservazione 33 pazienti (73%) sono sopravvissuti (periodo mediano di follow up 5,8 anni; range 1-29) e 12 (27%) sono morti o hanno subito un trapianto di polmone (follow up mediano 8,4 anni; range 1,4-16,1). La sopravvivenza mediana era di circa 13 anni. Un’analisi univariata ha mostrato che la sopravvivenza diminuita era significativamente associata con un’età più avanzata alla diagnosi, un volume espiratorio forzato più basso in un secondo/capacità vitale forzata (FEV1/FVC) rapporto alla diagnosi, un più alto volume residuo/volume polmonare totale (RV/TLV) rapporto alla diagnosi, e terapia steroidea durante il follow up.

La LCG ricorrente può simulare la bronchiolite obliterante (OB) nel polmone trapiantato. La bronchiolocentricità della malattia e l’associazione con il fumo suggeriscono che ci sia una base immunologica alla genesi o alla progressione della malattia, quindi la prima linea di trattamento è che il paziente smetta di fumare. Il coinvolgimento delle cellule di Langerhans nelle reazioni immunitarie mediate dai linfociti T solleva la possibilità di un ruolo della terapia immunosoppressiva del trapianto, compresa la ciclosporina e il prednisolone, nel trattamento della LCG ricorrente.7 Come il case report di Gabbay et al1 ha dimostrato, la ciclofosfamide può rivelarsi efficace nel trattamento della LCG polmonare ricorrente.

In conclusione, questi due report hanno dimostrato che è importante pensare alla possibilità della diagnosi di LCG polmonare ricorrente nei pazienti trapiantati di polmone e che questa malattia può mimare clinicamente la sindrome di bronchiolite obliterante. Un tessuto adeguato per l’esame istopatologico e l’uso di marcatori immunofenotipici confermeranno la diagnosi. Si attendono ora studi clinici per determinare regimi di trattamento appropriati per la LCG ricorrente nel contesto del polmone trapiantato.