Rivista medica di David A. Williams, MD

La terapia genica è un modo di trattare o prevenire le malattie alterando le istruzioni genetiche all’interno delle cellule di un individuo. I geni sono responsabili praticamente di ogni aspetto della vita delle cellule: contengono il codice delle proteine che permettono alle cellule di crescere, funzionare e dividersi. Quando un gene è difettoso, può dare origine a proteine che non sono in grado di fare il loro lavoro. Quando un gene manca, o è iperattivo, importanti funzioni corporee possono essere compromesse. L’obiettivo della terapia genica è quello di correggere tali problemi fissandoli alla fonte.

La terapia genica può comportare la sostituzione dei geni anormali o assenti con quelli sani che permettono alle cellule di produrre proteine utili. Può anche comportare il cambiamento del modo in cui i geni sono regolati, in modo che i geni sotto- o iperattivi funzionino correttamente. Infine, la terapia genica può essere usata per esprimere geni completamente estranei nelle cellule che alterano la loro funzione e/o sopravvivenza.

Sono in corso diversi sforzi per applicare la terapia genica al trattamento del cancro. La maggior parte sono in fasi iniziali, esplorative, dove vengono studiati in laboratorio o in studi di ricerca clinica. Un approccio, tuttavia, noto come terapia CAR T-cellulare, ha ricevuto l’approvazione dalla U.S. Food and Drug Administration per l’uso come terapia in alcuni gruppi di pazienti e si prevede che riceva ulteriori approvazioni nel prossimo futuro.

La ricerca nella terapia genica per il cancro è attualmente concentrata in più aree, compresi i virus geneticamente modificati che uccidono direttamente le cellule tumorali, il trasferimento di geni per alterare il funzionamento anormale delle cellule tumorali e l’immunoterapia (che include la terapia CAR T-cellulare), che aiuta il sistema immunitario a trovare e uccidere meglio le cellule tumorali.

Per saperne di più sull’immunoterapia dal Center for Immuno-Oncology del Dana-Farber Cancer Institute.

Virus geneticamente modificati

Questo approccio utilizza virus appositamente modificati (chiamati virus oncolitici) che prendono di mira e distruggono le cellule tumorali lasciando indenni le cellule normali. I virus, ingegnerizzati per contenere determinati geni, sono progettati per infettare le cellule tumorali e, una volta all’interno, produrre proteine che causano la morte delle cellule.

Negli studi sugli animali, tali virus hanno ottenuto risultati promettenti in una varietà di tumori, tra cui colon, vescica e osteosarcoma (una forma di cancro alle ossa). Una delle sfide nell’adattare questo approccio per i pazienti umani è che la maggior parte delle persone ha anticorpi contro diversi tipi di virus usati negli studi sugli animali. Di conseguenza, il sistema immunitario è spesso in grado di eliminare l’agente virale prima che abbia avuto la possibilità di infettare le cellule tumorali. I ricercatori hanno risposto utilizzando altri tipi di virus per le prove sugli esseri umani.

Nelle prove che utilizzano un tipo di virus noto come adenovirus, la terapia virale ha mostrato risultati incoraggianti contro diversi tipi di cancro, compresi i tumori a cellule squamose della testa e del collo, e viene testata come trattamento preventivo per il tessuto orale precanceroso. Prove che coinvolgono forme modificate di virus herpes simplex sono state condotte in pazienti con glioma maligno (una forma di cancro al cervello) e cancro colorettale che si è diffuso al fegato.

Trasferimento genico

Nel trasferimento genico, i ricercatori introducono un gene estraneo direttamente nelle cellule tumorali o nel tessuto circostante. L’obiettivo è che il nuovo gene inserito faccia morire le cellule tumorali o impedisca alle cellule tumorali e al tessuto circostante di incanalare il sangue verso i tumori, privandoli dei nutrienti di cui hanno bisogno per sopravvivere. Mentre questo approccio è molto promettente, presenta agli scienziati anche diversi ostacoli, tra cui il “silenziamento genico”, in cui i geni impiantati non riescono ad accendersi. Negli studi sugli animali, le tecniche di trasferimento genico hanno ottenuto risultati positivi nel trattamento dei tumori alla prostata, ai polmoni e al pancreas.

Vari approcci al trasferimento genico sono stati testati in studi clinici. Questi studi hanno coinvolto tumori tra cui il cancro a cellule squamose della testa e del collo, del fegato, delle ovaie, della prostata, della vescica e di altri organi.

Immunoterapia

La terapia con cellule T CAR, che cerca di migliorare la capacità naturale di combattere il cancro delle cellule T del paziente, è un tipo di immunoterapia. Un campione di cellule T di un paziente viene raccolto e mescolato con virus che portano diversi geni specifici. I virus consegnano questi geni ai nuclei delle cellule T, dove vengono incorporati nel DNA delle cellule. I geni fanno sì che le cellule T esprimano una proteina speciale chiamata recettore chimerico dell’antigene, o CAR, sulla loro superficie. Il CAR dirige la cellula T verso la cellula tumorale usando un “indirizzo” specifico, e la cellula T CAR è quindi attrezzata per distruggere rapidamente la cellula tumorale. Quando le cellule, ora chiamate cellule T CAR, vengono infuse nel paziente, cercano le cellule tumorali e poi proliferano per generare molte più cellule che uccidono il cancro.

Negli studi clinici, la terapia con cellule T CAR ha ottenuto risultati drammatici in alcuni bambini e adulti con leucemia o linfoma. Tuttavia, il successo di questo approccio è associato a gravi effetti collaterali in alcuni individui. L’anno scorso, la U.S. Food and Drug Administration ha approvato una terapia CAR T-cellulare come trattamento standard per i bambini con ALL e una seconda per gli adulti con linfomi avanzati. Le sperimentazioni per i pazienti con alcuni tipi di tumori solidi stanno cominciando ad aprirsi.

Un’altra forma di immunoterapia che coinvolge la terapia genica sono i vaccini contro il cancro. Questo approccio comporta la raccolta di cellule tumorali da un paziente e la loro ingegnerizzazione con geni che li rendono più evidenti al sistema immunitario. Le cellule alterate vengono poi re-infuse nel paziente insieme a un composto immunostimolante. Il sistema immunitario del paziente lancia un attacco vigoroso non solo sulle cellule tumorali appena infuse ma anche su cellule simili in tutto il corpo.