Introduzione

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia autoimmune multisistemica di origine sconosciuta con un decorso incostante e calante e una significativa morbilità. L’obiettivo di questo articolo è quello di fornire una panoramica del LES, così come le raccomandazioni riguardanti la diagnosi e i concetti terapeutici. Nella prima fase della malattia, la combinazione di fattori genetici, di genere e ambientali culmina nella formazione di autoanticorpi anni prima dell’inizio dei sintomi. Nella seconda fase, ci sono manifestazioni cliniche e associazioni con comorbidità. La gestione dei pazienti con il LES dovrebbe essere predittiva, preventiva, personalizzata e partecipativa per raggiungere la remissione e prevenire le ricadute. Possiamo dividere il LES in tre categorie in base alla gravità della malattia: lieve, moderata e grave. I corticosteroidi sono il pilastro della terapia, ma l’uso di un altro agente è obbligatorio per ridurre gli effetti collaterali. Alcuni degli agenti biologici usati nella terapia immunosoppressiva nel trattamento del LES includono il metotrexato, gli antimalarici, l’azatioprina, il micofenolato mofetile, la ciclofosfamide, il belimumab e il rituximab.

Sfondo

La diagnosi del lupus eritematoso sistemico (LES) è stata una sfida nel corso degli anni. I primi rapporti sulla malattia consideravano solo le manifestazioni cutanee. Più tardi, William Osler riconobbe il coinvolgimento sistemico della malattia.1 Il LES è una malattia autoimmune multisistemica di origine sconosciuta.2 Il LES ha un’incidenza di 1-10 su 100.000 anni-persona e una prevalenza di 20-70 su 100.000 abitanti.3 La prevalenza del LES negli ispanici è di 138,7-244,5 per 100.000 persone.4 Per ogni 9-10 donne affette da LES, 1 maschio sarà colpito.2 Il LES ha un decorso altalenante con una morbilità significativa che può essere fatale – se non trattata precocemente – in alcuni pazienti. Una diagnosi di LES dovrebbe essere presa in considerazione quando un paziente presenta le caratteristiche del LES associate alla formazione di autoanticorpi5; pertanto, la presenza di anticorpi antinucleo (ANA) è considerata necessaria per una diagnosi di LES. I pazienti senza ANA avranno meno del 3% di probabilità di sviluppare la malattia.

Gli obiettivi di questo articolo sono di fornire una panoramica basata sulla letteratura e sull’esperienza personale di 30 anni di trattamento di pazienti con il LES, fornire raccomandazioni generali e specifiche riguardanti la diagnosi di questa difficile malattia e condividere i concetti terapeutici che sono fondamentali per la gestione completa della malattia.

Fasi del LES

Le fasi del LES comprendono una fase preclinica e una clinica, così come le relative comorbidità.

Le manifestazioni cliniche si sviluppano solo in individui predisposti e sono secondarie a una perdita di tolleranza con una conseguente disregolazione immunitaria6 (Fig. 1). Lo sviluppo dell’autoimmunità è determinato da fattori genetici, di genere e ambientali. I progressi nelle tecniche genetiche hanno identificato più di 30 associazioni genetiche con il LES, comprese le varianti dei geni HLA e del recettore Fcγ, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 e ITGAM.7 Inoltre, il contributo genetico allo sviluppo del LES è stato osservato nei gemelli, con una concordanza tra gemelli monozigoti del 24-56% contro il 2-5% nei gemelli dizigoti.8 La preponderanza femminile nella patogenesi del LES è stata dimostrata nei topi transgenici. Smith-Bouvier et al. hanno osservato che i topi con il cromosoma XX erano più suscettibili a sviluppare il lupus rispetto ai topi XY.9 I fattori ambientali possono contribuire allo sviluppo del LES attraverso l’inibizione della metilazione del DNA.10 Questi fattori includono i farmaci (per esempio la procainamide), la dieta, il fumo, l’esposizione ai raggi UV e le infezioni (virus di Epstein-Barr).11 Infine, c’è una produzione patogena di autoanticorpi nei pazienti con LES, che riflette la perdita di tolleranza.6

Diversi autori hanno descritto in passato lo sviluppo di autoanticorpi prima della comparsa clinica della malattia. Arbuckle et al. hanno descritto la presenza di almeno un autoanticorpo del LES prima della diagnosi (fino a 9,4 anni prima; media, 3,3 anni) in pazienti asintomatici. Gli anticorpi antinucleo, antifosfolipidi, anti-Ro e anti-La hanno preceduto gli altri autoanticorpi in questa coorte di pazienti.12 Successivamente, McClain et al. hanno descritto il significato clinico della presenza di anticorpi antifosfolipidi prima della diagnosi di LES, così come la presenza di questi autoanticorpi nei pazienti con un esito clinico più grave.13

Per classificare i pazienti nelle prime fasi della malattia, diversi autori hanno proposto definizioni in base ai sintomi e alla presenza di criteri di classificazione. In primo luogo, il termine malattia indifferenziata del tessuto connettivo (UCTD) è usato in individui con una manifestazione patologica suggestiva ma non diagnostica di una specifica malattia del tessuto connettivo. L’UCTD rappresenta il 10-20% dei pazienti che vengono inviati, il 10-15% soddisfa i criteri di classificazione per il LES 5 anni dopo.14 I fattori che predicono l’evoluzione verso il LES sono la giovane età, l’alopecia, la sierosite, il lupus discoide, un test positivo per la globulina umana (Coombs) e gli anticorpi anti-Sm o anti-DNA.15

Ganczarczyk et al. hanno descritto il termine “lupus latente” per definire i pazienti con caratteristiche coerenti con il LES che possono o meno far parte dei criteri di classificazione dell’American College of Rheumatology (ACR), ma sono comunque ≤4.16

Il lupus incompleto si riferisce ai pazienti con meno di quattro criteri di classificazione ACR per il LES. Swaak et al. in uno studio multicentrico, hanno osservato che solo tre dei 122 pazienti con lupus incompleto hanno sviluppato il LES durante i 3 anni di follow-up, e hanno suggerito che il LES incompleto forma un sottogruppo con una buona prognosi.17 Successivamente, Greer et al. hanno confermato questa osservazione. Hanno seguito 38 pazienti con lupus incompleto per 19 mesi e solo due hanno sviluppato il LES.18 Un ulteriore termine è lupus preclinico, che definisce gli individui con un rischio genetico aumentato per lo sviluppo del LES, ma senza sintomi clinici.19

Dopo la fase preclinica, la fase clinica si verifica con la comparsa dei sintomi. La coorte GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus), una coorte prospettica multinazionale di inizio in centri latinoamericani, ha descritto i sintomi in 1214 pazienti con il LES. Hanno scoperto che artralgia e/o artrite, febbre, fotosensibilità, alopecia e rash malare erano i sintomi più comuni all’esordio.20

Trattamento del LES

La gestione del LES rappresenta la “P4”, un nuovo paradigma della medicina moderna. P4 Medicine sta per Predictive, Preventive, Personalized and Participatory Medicine.

Il LES è una sindrome con un’alta variabilità nel decorso della malattia così come nella gravità delle manifestazioni; perciò ogni paziente con il LES deve essere trattato su base individuale al fine di attuare un trattamento adeguato.21 L’obiettivo del trattamento è raggiungere la remissione, prevenire i flare e usare i farmaci con la dose minima necessaria per evitare effetti collaterali a lungo termine. Il trattamento include la modifica dello stile di vita, l’educazione del paziente, l’attività fisica e l’intervento medico o (in alcuni casi) chirurgico.

Ci sono raccomandazioni generali che vengono date ai pazienti con il LES (Tabella 1). Tutti i pazienti dovrebbero avere una dieta equilibrata ed esercitare regolarmente. Si consiglia ai pazienti di evitare l’echinacea, la melatonina, l’aglio e i germogli di erba medica, che sono stati descritti per precipitare la loro condizione.22 È anche importante informare i pazienti di evitare i farmaci che riattivano la malattia come la procainamide, l’idralazina, le sulfonamidi, gli anti-TNFa, l’ibuprofene o gli estrogeni.23,24 Anche il fumo sembra influenzare l’inizio e il decorso della malattia nei pazienti con LES.25,26 L’effetto di farmaci come il metotrexato (MTX) e l’idrossiclorochina (HCQ) può diminuire con il fumo.

Il programma di vaccinazione nei pazienti SLE include un vaccino annuale contro l’influenza e un vaccino contro lo pneumococco ogni 5 anni. Anche le vaccinazioni contro l’epatite B e il tossoide tetanico sembrano essere sicure e non associate a flare.27 Anche il vaccino quadrivalente contro il papillomavirus umano è sicuro e non è associato ad un aumento dell’attività del lupus.28 È importante considerare che i vaccini vivi inattivati sono controindicati nei pazienti che assumono farmaci immunosoppressori e/o glucocorticoidi ad una dose >20mg/giorno.27

La maggior parte dei pazienti con il LES viene diagnosticata negli anni riproduttivi, quindi la salute riproduttiva è una questione importante. Si raccomanda ai pazienti con il LES di avere una malattia inattiva per un periodo di sei mesi prima del concepimento. Ci sono tre tipi principali di contraccettivi: metodi di barriera, dispositivi intrauterini e il metodo ormonale. I metodi ormonali includono metodi combinati o solo progestinici. L’uso di metodi combinati è associato ad un aumento del rischio di LES,29 tuttavia, i metodi al progesterone si sono dimostrati sicuri per i pazienti con LES.30

Oltre al controllo della malattia, i pazienti con LES dovrebbero avere una valutazione sistematica delle comorbidità. I pazienti con il LES sviluppano un’aterosclerosi precoce e il loro rischio di infarto e ictus è 10 volte superiore a quello dei controlli di pari età.31 L’aterosclerosi è il risultato della complessa interazione tra una regolazione immunitaria disfunzionale, l’infiammazione, i fattori di rischio tradizionali, la funzione e la riparazione aberrante delle cellule endoteliali e le terapie per trattare la malattia autoimmune sottostante.32 I pazienti con il LES hanno anche un rischio aumentato di diversi tipi di cancro come il linfoma non-Hodgkin, il cancro ai polmoni e la displasia cervicale. L’attività della malattia di Lupus, il fumo e l’esposizione ai farmaci immunosoppressori sono alcune delle cause dell’aumento del rischio di cancro.33 Pertanto, i pazienti con il LES dovrebbero sottoporsi a colonscopie, Pap test e mammografie.

La prevalenza delle disfunzioni cognitive nel LES varia dal 12% all’87%. Petri et al. hanno confrontato il funzionamento cognitivo in pazienti con diagnosi recente di LES rispetto ai controlli normali. Usando l’Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM), i pazienti con il LES si sono comportati significativamente peggio dei controlli normali. Pertanto, una valutazione cognitiva è necessaria in tutti i pazienti di LES dall’inizio della malattia.

Possiamo dividere il LES in tre categorie basate sulla gravità della malattia: lieve, moderata e grave (Fig. 2).

I corticosteroidi (CS) sono il pilastro del trattamento per SLE in qualsiasi categoria, con efficacia dimostrata.34 La dose varia a seconda della gravità dei sintomi. Una dose bassa è 0,1-0,2mg/kg/giorno, una dose intermedia è 0,3-0,5mg/kg/giorno, e una dose alta è 0,6-2mg/kg/giorno. L’uso di questo farmaco è associato a un aumento dei lipidi nel siero, della pressione sanguigna, del peso e del glucosio, oltre alla cataratta e alle fratture osteoporotiche. Gli effetti collaterali negativi della CS dipendono sia dal dosaggio attuale che da quello cumulativo. Thamer et al. hanno dimostrato che l’hazard ratio per i danni d’organo maturati è di 1,5, 1,64 e 2,51 con dosi di prednisone di 6mg/giorno, 12mg/giorno e >18mg/giorno, rispettivamente.35 È importante notare che la diagnosi di LES non è equivalente all’uso di metilprednisolone, e che in molti casi gli effetti deleteri della CS possono superare i benefici. Pertanto, l’obiettivo è l’uso di CS secondo le manifestazioni cliniche e la lenta riduzione a 1-2mg/die. Per ridurre le dosi di CS e gli effetti collaterali, l’uso di un altro agente è obbligatorio.34

Il LES lieve comprende lesioni mucocutanee, artralgie e affaticamento. La protezione solare consiste nell’evitare quando il sole è al massimo (dalle 10 alle 16) e i pazienti devono usare agenti con un fattore di protezione solare di almeno 50, applicati 20-30 minuti prima dell’esposizione e riapplicati ogni 4 ore. Le terapie topiche dipendono dal fatto che si tratti di una malattia cutanea localizzata o diffusa. Le terapie includono steroidi e/o inibitori della calcineurina.36 Le terapie sistemiche includono agenti antimalarici, MTX, azatioprina, micofenolato mofetile (MMF), dapsone, e ciclofosfamide (CYC), e sono usate nelle malattie refrattarie o nelle scarse risposte al trattamento.34,36 Per le manifestazioni cutaneovascolari (sindrome di Raynaud, livedo reticularis, ecc.) l’uso di misure preventive del freddo e di calcioantagonisti può essere utile. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono essere usati per mal di testa, mialgie, artralgie e sierositi. L’uso dei FANS deve essere monitorato; gli effetti collaterali potrebbero essere renali, gastrointestinali o cardiovascolari. Nella mia esperienza, ho visto gravi effetti collaterali secondari come la meningite asettica. L’ibuprofene è il farmaco più frequentemente coinvolto nella meningite asettica, ma sono stati descritti anche sulindac e naprossene.37

Il LES moderato include artrite, sierosite, e colture di ulcere in bocca. L’artrite può migliorare con FANS, dosi moderate di prednisone o farmaci antimalarici. Quando la risposta è scarsa, si possono usare MTX, leflunomide, azatioprina e agenti TNF-a.38 La sierosite (pleurite, pericardite) risponde a FANS e CS. Belimumab è un mAb IgG1 completamente umanizzato che si lega al BLyS solubile (stimolatore dei linfociti B), inibendone l’attività.21 BLISS-52 e BLISS 76 hanno dimostrato risposte cliniche significative con Belimumab rispetto al placebo in pazienti con attività di malattia lieve e moderata (senza nefrite/CNS).39,40

Lo stadio grave del LES comprende anemia emolitica, trombocitopenia, emorragia alveolare diffusa, vasculite necrotizzante, lupus neuropsichiatrico e coinvolgimento renale. In questa fase, il CS è usato in dosi elevate e impulsi di metilprednisolone per via endovenosa per i casi gravi. Nell’anemia emolitica e nella trombocitopenia il trattamento comprende CS e danazolo, Rituximab, immunoglobulina intravenosa (IVIg), MMF, CYC, plasmaferesi e/o splenectomia per i casi refrattari.41 L’uso di CYC e alte dosi di CS sono anche impiegati per l’emorragia alveolare diffusa e la plasmaferesi per i casi refrattari. Abbiamo fatto uno studio osservazionale e retrospettivo che includeva dodici pazienti di LES con emorragia alveolare. Abbiamo scoperto che il trattamento simultaneo con CS, CYC, plasmaferesi e IVIg era associato a una mortalità del 17%, contrariamente al tasso precedentemente descritto che raggiungeva il 70-90%.42

Secondo le raccomandazioni, la terapia con glucocorticoidi e immunosoppressori è indicata per manifestazioni neuropsichiatriche gravi (mielopatia, neurite ottica, ecc.). La terapia anticoagulante è indicata per le manifestazioni SNC della sindrome antifosfolipidica.43 Nella nostra pratica, abbiamo anche osservato che la combinazione di metilprednisolone, CYC, IVIg e Rituximab era efficace per la psicosi refrattaria al trattamento convenzionale.

Il coinvolgimento renale è considerato il fattore prognostico più importante. Il Task Force Panel for screening, treatment, and management of Lupus Nephritis (LN) ha raccomandato che il trattamento sia basato sul tipo di LN secondo i criteri ISN/RPS.44 Il trattamento consiste nell’uso di corticosteroidi da soli o in combinazione con agenti immunosoppressivi. Le raccomandazioni per il trattamento dei LN includono una terapia di induzione e una di mantenimento. Ci sono 2 regimi per la classe III/IV LN, CYC a basso dosaggio “Euro-Lupus” e CYC ad alto dosaggio seguito da un trattamento di mantenimento con MMF o azatioprina.45 Nella nostra pratica, crediamo che un CYC a basso dosaggio sia più vantaggioso per i pazienti che diminuiscono gli effetti avversi, come infezioni, tossicità gonadica e aumento del rischio di cancro. Non condividiamo l’idea che gli impulsi di metilprednisolone forniscano un beneficio maggiore del prednisone. Infine, la risposta del LN dovrebbe essere valutata 3-6 mesi dopo l’inizio del trattamento.

In conclusione, il LES è una malattia difficile da diagnosticare e trattare. I progressi della ricerca ci hanno permesso di sapere quali individui sono a rischio di sviluppare la malattia. Ogni paziente dovrebbe essere trattato su una base individualizzata secondo le sue manifestazioni cliniche al fine di fornire un trattamento adeguato.

Finanziamento

Nessun sostegno finanziario è stato fornito.

Conflitto di interesse

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.