Abstract
Segnaliamo un caso di una giovane donna con leucemia mieloide acuta stato postallogenico trapianto che ha sviluppato cloromi ricorrenti multipli che si verificano lungo i nervi periferici in assenza di ricaduta del midollo osseo, tutti trattati con radioterapia. Il paziente è attualmente privo di malattia quasi quattro anni dopo il suo primo cloroma post-trapianto. Il caso presentato è unico per il suo coinvolgimento isolato del sistema nervoso periferico, la rara occorrenza post-trapianto e il decorso indolente senza ricaduta midollare nonostante le molteplici recidive extramidollari.
1. Introduzione
Il cloroma (noto anche come sarcoma granulocitario o sarcoma mieloide) è un raro tumore extramidollare composto da cellule granulocitarie immature. Fu descritto per la prima volta nel 1811 e coniato “cloroma” da King nel 1853 a causa del suo colore verde. La sua relazione con la leucemia fu poi stabilita nel 1893.
I cloromi sono riportati nel 2,5%-9,1% dei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) e si verificano in concomitanza, in seguito, o raramente prima dell’insorgenza della leucemia. La presenza di una ricaduta extramidollare della leucemia è spesso associata a una cattiva prognosi. Le manifestazioni cliniche dei cloromi sono diverse date le loro varie sedi di insorgenza. Il coinvolgimento dei nervi periferici isolati da parte dei cloromi è estremamente raro ed è documentato solo in rapporti limitati che precedono una ricaduta più diffusa nella maggior parte dei casi.
2. Case Report
Nel giugno 2004, una donna bianca di 21 anni si è presentata con febbre pulsante, lividi, respiro corto e malessere. I risultati di laboratorio hanno rivelato un conteggio dei globuli bianchi di 21.700/μL con il 47% di blasti circolanti. La successiva valutazione del midollo osseo ha dimostrato AML con del(9q). La puntura lombare era negativa per il coinvolgimento del liquido spinale cerebrale (CSF). Il paziente è stato sottoposto a un trattamento immediato con citarabina (Ara-C) 200 mg/m2 in infusione continua per sette giorni e idarubicina 12 mg/m2 al giorno per tre giorni. La valutazione del midollo osseo al giorno 14 ha rivelato una leucemia residua, e la valutazione del midollo osseo ripetuta tre settimane dopo era negativa. Il paziente ha successivamente ricevuto un trattamento consolidativo con quattro cicli di Ara-C ad alta dose.
Mentre riceveva la chemioterapia, la paziente sviluppò un dolore alla spalla sinistra che si irradiava lungo il braccio sinistro dal gomito alle due dita ulnari con intorpidimento di quelle dita. Il dolore è progredito e sono stati eseguiti ulteriori esami, compresa l’elettromiografia (EMG), che è risultata coerente con una neuropatia ulnare. Il paziente è stato sottoposto alla trasposizione del nervo ulnare e al rilascio del tunnel carpale a causa di un nuovo leggero intorpidimento del pollice. I sintomi della paziente sono progrediti, nonostante la procedura, fino ad includere un’alterata dorsiflessione dell’alluce sinistro, intorpidimento del polpaccio destro e intorpidimento e debolezza del pollice e dell’indice destro. Dieci mesi dopo la diagnosi iniziale, l’affaticamento associato ha spinto a ripetere la valutazione del midollo osseo, che era coerente con una recidiva di AML. La risonanza magnetica (MRI) del plesso brachiale e della colonna vertebrale lombare ha rivelato il coinvolgimento bilaterale del plesso brachiale da un presunto cloroma e l’infiltrazione leucemica del plesso lombosacrale sinistro e destro.
La paziente ha iniziato il trattamento con mitoxantrone ed etoposide. La valutazione ripetuta del midollo osseo era negativa e le risonanze magnetiche ripetute del plesso brachiale e della colonna lombare hanno dimostrato la risoluzione del coinvolgimento leucemico. Mentre la biopsia post-trattamento dei siti del cloroma non è stata eseguita, si è ritenuto che, sulla base delle immagini disponibili, del miglioramento clinico e dei risultati dell’aspirazione del midollo osseo, il paziente avesse raggiunto una risposta completa al trattamento. Il paziente è stato sottoposto a un trapianto di midollo osseo allogenico da donatore non apparentato. Il regime di condizionamento comprendeva l’irradiazione total body (TBI) a 1375 cGy in 11 frazioni somministrate tre volte al giorno con una spinta consolidativa al plesso brachiale sinistro a 600 cGy in quattro frazioni giornaliere. La spinta è stata aggiunta perché la malattia microscopica residua non poteva essere esclusa. La profilassi della malattia dell’innesto contro l’ospite (GVHD) comprendeva tacrolimus più metotrexato.
La ripetizione dell’aspirazione del midollo osseo dopo il trapianto ha dimostrato una remissione citogenetica con chimerismo completo del donatore e cariotipo normale. Il paziente ha completato cinque dosi mensili di Ara-C intratecale (70 mg) come profilassi del sistema nervoso centrale (SNC). La citopatologia su tutti i campioni di CSF era negativa per la malignità. Il decorso post-trapianto del paziente è stato complicato da infezioni fungine epatiche, GVHD, che ha coinvolto il tratto gastrointestinale superiore e il fegato, e insufficienza renale con conseguente recupero molto lento ma fisicamente notevole per includere alla fine l’allenamento di triathlon. Mentre era sotto immunosoppressione, compresi tacrolimus e prednisone, il paziente ha sviluppato una leucemia cutis del torace destro che si è risolta completamente con la riduzione dei farmaci immunosoppressivi. Una valutazione del midollo osseo al momento della biopsia cutanea ha rivelato un cariotipo normale, tutto il donatore dalla patologia molecolare diagnostica.
Circa un anno dopo il trapianto, il paziente ha sviluppato una progressiva debolezza intrinseca della mano sinistra con una massa palpabile associata nella sua estremità superiore sinistra. Uno studio MRI era coerente con un cloroma del bicipite brachi lungo il corso del nervo muscolocutaneo. L’aspirazione con ago sottile della massa era coerente con l’infiltrazione leucemica; l’analisi del CSF e l’aspirazione del midollo osseo al momento della biopsia del nervo periferico erano negativi per il coinvolgimento leucemico, e l’analisi del polimorfismo con primer del DNA ha dimostrato l’incisione completa del donatore. Il paziente ha ricevuto un ciclo di radioterapia a 3000 cGy in 15 frazioni alla massa, con risoluzione clinica completa della lesione al completamento del trattamento.
Sette mesi dopo il completamento dell’ultimo ciclo di radiazioni della paziente, ha sviluppato un nuovo dolore al braccio e alla gamba destra. L’analisi, compresa la risonanza magnetica, ha dimostrato tre presunti cloromi vicino al gomito destro (nervo ulnare), al deltoide superiore destro (nervo ascellare) e alla regione psoas destra (plesso lombare). La biopsia della lesione dello psoas destro era coerente con un cloroma (Figura 1); l’analisi del CSF e la biopsia del midollo osseo erano negative e l’analisi del polimorfismo non ha rilevato alcuna cellula ospite. La paziente è stata sottoposta al terzo ciclo di radiazioni al gomito destro, alla regione deltoidea destra e alla massa psoas paraspinale destra, ciascuno a 2400 cGy in 12 frazioni. Tutti i siti hanno dimostrato una risposta clinica e radiografica (Figura 1) al follow-up. Tre mesi dopo il completamento del trattamento, la paziente ha sviluppato un nuovo dolore al primo e secondo dito del piede sinistro. L’imaging era coerente con un cloroma del nervo peroneo sinistro per il quale ha ricevuto 2400 cGy in 12 frazioni.
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Ricorrente cloroma neurotropico del nervo ulnare destro su (a) Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) pretrattamento delineato in rosso dimostrando risoluzione (b) di attività ipermetabolica dopo trattamento a 24 Gy a (c) il campo delineato in rosso. Biopsia dimostrato cloroma neurotropico ricorrente sulla vista ad alta potenza con Heamtoxylin-Eosin colorazione (d) lungo il muscolo psoas destro delineato in rosso su (e) PET pretrattamento dimostrando la risoluzione (f) di attività ipermetabolica dopo il trattamento a 24 Gy a (g) il campo delineato in rosso.
La paziente era stata completamente dimessa dall’immunosoppressione e stava bene senza ulteriori terapie fino a 14 mesi dopo, quando ha palpato una nuova massa nell’avambraccio sinistro, che è stata sottoposta a biopsia e coerente con un infiltrato leucemico. Un ulteriore work-up non ha rivelato alcuna malattia sistemica con una valutazione del midollo osseo che mostrava un completo chimerismo del donatore e nessun coinvolgimento del CSF. Il paziente era neurologicamente asintomatico; tuttavia, l’esame neurologico era coerente con il coinvolgimento del nervo mediano. Un corso di 2400 cGy in 12 frazioni all’avambraccio sinistro è stato iniziato con risoluzione clinica. Nonostante le recidive multiple del paziente e i corsi di radiazioni, è rimasta in ottime condizioni fisiche con la partecipazione continua a triathlon e corse su strada.
Nonostante la ricezione di un’infusione di linfociti donatori a bassa dose di cellule CD3+/kg diversi mesi prima, la paziente ha sviluppato debolezza dell’arto inferiore destro lungo la distribuzione femorale circa un anno dopo il suo ultimo trattamento di radiazione. La risonanza magnetica, la tomografia computerizzata (TC) e la tomografia a emissione di positroni (PET) erano coerenti con un cloroma del nervo femorale destro che si estendeva nel canale inguinale destro (Figura 2). Il paziente ha ricevuto un altro ciclo di 2400 cGy in 12 frazioni con un cono verso il basso per evitare la sovrapposizione con il campo di radiazione precedente (cloroma dello psoas destro). Il miglioramento clinico è stato osservato durante il corso del trattamento senza alcuna tossicità associata al trattamento. La risonanza magnetica ripetuta un mese dopo il trattamento ha dimostrato una risoluzione completa.
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Cloroma neurotropico ricorrente del nervo femorale destro delineato in rosso su (a) tomografia a emissione di positroni (PET) pretrattamento e (b) tomografia computerizzata (CT) coronale con il campo di trattamento (c) CT-basato sul campo di trattamento delineato in rosso.
Dal completamento del suo ultimo corso di radioterapia, non ha ricevuto ulteriori terapie e non ha mostrato alcuna evidenza di recidiva del cloroma o della leucemia; la paziente prevede di riprendere il suo allenamento di triathlon.
3. Discussione
Le sedi più comuni dei cloromi sono pelle, tessuti molli, osso, periostio e linfonodi. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) è raro ma è stato descritto in numerosi casi. Al contrario, il coinvolgimento isolato del sistema nervoso periferico (PNS) senza coinvolgimento epidurale o leptomeningeo è estremamente raro. Una vasta revisione della letteratura documenta solo quattro casi del genere. In tre di questi casi, la leucemia del paziente è successivamente ricomparsa entro un breve intervallo di tempo o nel CSF o nel midollo con conseguente morte; l’autopsia nel quarto caso ha dimostrato cellule leucemiche negli occhi ma nessuna nel CSF o nel midollo.
L’incidenza dei cloromi che si sviluppano dopo il trapianto allogenico è stata riportata nello 0,2-1,3% dei pazienti sottoposti a trapianto con una sopravvivenza complessiva scarsa. È interessante notare che in queste due serie retrospettive una gran parte (48%) dei cloromi si è verificata nelle strutture del SNC e nelle ovaie, suggerendo che i cloromi potrebbero sorgere in siti santuario dove le cellule leucemiche sopravvivono al trattamento con la chemioradioterapia. La gestione dei cloromi dopo il trapianto allogenico è controversa. Il trattamento aggressivo con un secondo trapianto è un’opzione; tuttavia, la sua efficacia e sicurezza non sono stabilite. Anche l’infusione di linfociti da donatore è stata tentata con una promessa clinica in pochi casi selezionati. Anche la terapia locale con radiazioni è stata utilizzata per la palliazione.
Nel caso attuale, il coinvolgimento del PNS prima e dopo il trapianto suggerisce che i nervi periferici servono come sito di rifugio. Le cellule leucemiche nelle strutture del SNC e nei testicoli, che hanno barriere intrinseche, sono note per sfuggire alla terapia sistemica. L’esistenza di una barriera sangue-nervo potrebbe spiegare come la ricaduta della leucemia acuta potrebbe avere origine da cellule leucemiche che hanno persistito nei nervi periferici. La somministrazione di chemioterapia intratecale e l’uso di una spinta del testicolo per i maschi durante la TBI possono superare queste barriere; tuttavia, non esiste un tale metodo per bypassare la barriera emato-nerva. È quindi sorprendente che non si verifichino più ricadute nel PNS.
I cloromi dopo il trapianto sono stati convenzionalmente considerati la prima manifestazione della malattia sistemica recidivata. Tuttavia, sono state descritte rare ricadute isolate extramidollari di leucemia senza coinvolgimento concomitante del midollo dopo trapianto allogenico. Nel nostro paziente, il coinvolgimento selettivo dei siti extramedullari potrebbe essere attribuibile ad un effetto favorevole differenziale dell’innesto contro la leucemia (GVL) sul midollo rispetto al PNS. Questo ha portato ad un eccellente controllo della malattia con la sola radioterapia. La sopravvivenza insolitamente lunga, il corso indolente e l’assenza di ricaduta del midollo in questo paziente, nonostante i cloromi ripetuti, sono stati descritti precedentemente in rari casi post-trapianto. Degno di nota nel nostro paziente è stata la risposta della leucemia cutis al ritiro dell’immunosoppressione, suggerendo che GVL era adeguato a controllare la malattia nella pelle, un sito d’organo non privilegiato.
L’incidenza rara dei cloromi, la loro diagnosi spesso errata e le posizioni variabili hanno portato ad un’esperienza clinica limitata, e quindi ad una mancanza di linee guida di consenso sul trattamento. Il ruolo delle radiazioni nella loro gestione è stato tipicamente palliativo in quanto basse dosi hanno portato ad un eccellente controllo della malattia e ad un sollievo dei sintomi. In contrasto con gli studi più vecchi che sostengono l’uso di almeno 3000 cGy, la nostra esperienza con questo caso e altri suggerisce che 2400 cGy sono adeguati. Inoltre, nonostante sia stato sottoposto a TBI e corsi multipli di radiazioni a basso dosaggio, la tossicità correlata al trattamento di questo paziente è stata minima, suggerendo che in questo caso, la reirradiazione attentamente pianificata era sicura. L’applicabilità di questo tipo di regime a presentazioni simili deve essere considerata caso per caso, poiché tutti i casi di re-irradiazione richiedono un attento esame. Mentre la maggior parte dei cloromi porterà a una ricaduta sistemica che garantisce una terapia sistemica, le recidive extramidollari isolate e indolenti potrebbero rappresentare una minoranza crescente, dato che il trapianto allogenico continua a migliorare. Tali recidive isolate possono beneficiare della radioterapia.
In conclusione, crediamo che questo caso sia un importante contributo alla nostra limitata comprensione dei cloromi, fornendo la prova che i nervi periferici possono servire come luogo di rifugio per le cellule leucemiche e come origine dei cloromi. Questo sfida la convinzione che i cloromi precedano sempre la ricaduta sistemica e suggerisce un ruolo in evoluzione per la radioterapia nella gestione dei cloromi oltre la palliazione. Inoltre, sono necessari studi più completi sui cloromi per determinare la gestione ottimale.
Conflitto di interessi
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