Introduzione

La cistite enfisematosa (CE) è una malattia rara sia in medicina umana che veterinaria; in entrambe è definita come una forma non comune di infezione complicata del tratto urinario (UTI), caratterizzata dalla presenza di gas nella parete della vescica e nel lume.1-3

E’ stata rappresentata per la prima volta come pneumaturia nel 1671 nella medicina umana1 e infine definita come “cistite enfisematosa” da Bailey nel 1961, quando fu identificato per la prima volta un legame tra CE e pneumaturia.2,3 Infatti, la pneumaturia è descritta come il passaggio di gas o “aria” nelle urine, una condizione che può verificarsi anche per cause iatrogene, ad esempio attraverso l’uso di strumenti nel tratto urogenitale, o in caso di connessioni fistolose tra la vescica e il colon o la vagina, mentre la CE è una malattia infiammatoria della vescica generalmente conseguente ad un’infezione batterica che produce gas.4

L’EC è stata riportata anche in cani, gatti e in una mucca,5 ed è stata riportata per la prima volta in un cane diabetico nel 1926.6 Da allora, l’EC è stata descritta sia in cani e gatti diabetici che non diabetici.

Lo scopo di questa revisione è di offrire una descrizione generale e completa nei cani, con un occhio alla medicina umana.

Prevalenza e impatto

L’EC è una rara forma di UTI complicata la cui diagnosi clinica si basa sull’evidenza di accumulo di gas all’interno del lume e della parete vescicale riscontrata con tecniche di diagnostica per immagini. Gli esami radiografici o ultrasonografici sono raramente richiesti nei cani con batteriuria o glicosuria, causando una probabile sottostima di questa malattia, la cui reale prevalenza è ancora sconosciuta.7

La CE è quasi sempre associata a glucosuria e infezione complicata del tratto urinario, ma le occorrenze di gran lunga più comuni sia nell’uomo che negli animali sono in pazienti con diabete mellito;4 negli uomini, quasi il 70% dei pazienti ha il diabete mellito.1

EC è stato diagnosticato in pazienti con glicosuria renale primaria (sindrome di Fanconi), ostruzione del tratto urinario, infezioni croniche del tratto urinario, disfunzione neurogenica della vescica, anomalie morfologiche e immunosoppressione.4,8-11

L’esatto meccanismo della pneumaturia è ancora poco chiaro e non completamente compreso. Tuttavia, nei pazienti diabetici, così come in caso di glicosuria renale primaria, è stato suggerito che il carbonio può essere prodotto attraverso la fermentazione dagli agenti patogeni, ogni volta che le concentrazioni di glucosio sono elevate. Poiché l’infezione colpisce anche i non diabetici, si pensa che anche le proteine tissutali e il lattulosio urinario possano servire come substrati.10 D’altra parte, il verificarsi della formazione di gas solo in alcuni pazienti con una UTI potrebbe essere spiegato da meccanismi di sopravvivenza dei batteri in pazienti con certe comorbidità associate all’EC o dalla presenza di specifici fattori di virulenza in alcuni batteri uropatogeni.7 L’alterazione del trasporto di gas dovuta all’infiammazione locale o a processi ostruttivi (che aumentano la pressione intracellulare e contemporaneamente diminuiscono la circolazione) può anche aumentare l’accumulo di gas nei tessuti e il rischio di pneumaturia.7,11 Il rilascio di endotossine batteriche nelle UTI complicate può contribuire al processo infiammatorio e può indurre la paralisi del tratto urinario e la stasi urinaria.2,11

Altri potenziali fattori di rischio identificati nei cani includono il reflusso vescico-ureterale, il diverticolo del trigono vescicale e la somministrazione a lungo termine di steroidi.5,7,12 Per quanto riguarda la somministrazione prolungata di glucocorticoidi, la compromissione dei meccanismi di difesa dell’ospite è probabilmente uno dei fattori più importanti che dispongono il paziente a un’UTI complicata ricorrente,4 presupponendo che una terapia immunosoppressiva (per esempio, con steroidi ma anche con farmaci chemioterapici) sia un potenziale fattore di rischio per lo sviluppo di UTI e CE ricorrenti.

Infine, un rapporto recente ha descritto una pionefrosi enfisematosa in un cane con shunt portosistemico extraepatico congenito (PSS);13 anche se il rapporto non menzionava la comparsa di EC, tuttavia, PSS potrebbe essere considerato come un potenziale fattore di rischio della malattia, in quanto può causare un’ostruzione urinaria e UTI.

Negli esseri umani, i casi di EC sono riportati circa due volte più spesso nelle donne che negli uomini; in generale, le donne diabetiche di mezza età sembrano essere a un rischio significativamente più elevato per la malattia.1 Mentre i cani e i gatti di sesso femminile sono a maggior rischio di sviluppare una UTI, e diversi studi hanno dimostrato un aumento del rischio con l’aumentare dell’età, per l’EC non è stata finora riportata alcuna predisposizione di genere o di età nei cani o nei gatti.8,14

Come già detto, nessuno studio si è concentrato sulla prevalenza della malattia, poiché potrebbe essere difficile da valutare a causa della sua sottostima; anche così, l’EC è più frequentemente associata a pazienti diabetici. Nonostante ciò, in due studi retrospettivi effettuati su un campione abbastanza numeroso, il diabete mellito era presente, rispettivamente, nel 33,3% di 27 cani e nel 10,5% di 36 cani e 2 gatti, mentre i pazienti con malattie neurologiche (26% e 18,4%, rispettivamente), sistema immunitario compromesso (22,2% e 26,3%), diverse forme di UTI complicate o ricorrenti (65,8%) e altre malattie sottostanti erano più rappresentati di quanto non sembri di solito.7,15 Questo potrebbe suggerire che non solo si potrebbero fare ulteriori studi sulla prevalenza dell’EC, ma anche che nei cani il DM potrebbe non rappresentare il fattore di rischio primario, dando più importanza ad altre patologie predisponenti.

Agenti microbiologici

La maggior parte delle UTI in cani e gatti (circa il 75%) coinvolge un singolo agente, con Escherichia coli che è responsabile fino alla metà delle infezioni nei cani ed è anche il patogeno più comune nei gatti.14

Negli esseri umani, i due principali organismi isolati nelle colture di urina nei casi di CE sono Escherichia coli (60%) e Klebsiella pneumoniae (10-20%).1 Altri microrganismi isolati nei casi di CE umani includono Klebsiella aerogenes (precedentemente noto come Enterobacter aerogenes), Proteus mirabilis, Aerobacter spp, Citrobacter spp, Staphylococcus aureus, Streptococcus spp, Nocardia spp, Clostridium perfringes e Clostridium welchii, alcuni funghi come Candida albicans, Candida tropicalis e persino Aspergillus spp.1,4

Nei cani e nei gatti, E. coli è il patogeno più comune del tratto urinario, con e senza CE, e sia nei piccoli animali diabetici che in quelli non diabetici.4,7 Altri batteri produttori di gas precedentemente riportati negli animali includono Klebsiella spp., Proteus spp., Klebsiella aerogenes e Costridium perfringens,4 e le infezioni miste non sono infrequenti. Sulla base dei casi riportati fino ad ora, si potrebbe supporre che le specie batteriche isolate siano spesso simili a quelle isolate dall’uomo. D’altra parte, anche se secondo le nostre conoscenze i funghi non sono stati segnalati finora come agenti microbiologici della CE negli animali, dovrebbero essere considerati come potenziali patogeni.

Segni clinici e risultati di laboratorio

La presentazione clinica è variabile. Sia nell’uomo che nel cane, l’EC può presentarsi in modo simile alla cistite non complicata, che è caratterizzata da segni UTI non specifici come ematuria, disuria, stranguria o pollachiuria, dolore addominale, urgenza e frequenza urinaria.7 In alcuni casi, la pneumaturia è presente e potrebbe rappresentare un segno clinico più specifico, ma spesso non viene riconosciuta o non viene notata; nell’uomo, si osserva nel 70% dei pazienti con cateterismo vescicale.1 La febbre è stata riportata come una caratteristica comune nell’uomo, anche senza pielonefrite enfisematosa (EP), in contrasto con la popolazione animale, in cui questo segno clinico è stato descritto poco frequentemente.1,7

I pazienti possono essere asintomatici o mostrare segni associati alle loro malattie di base. Bisogna considerare che l’EP e la peritonite sono state riportate come conseguenze dell’EC in cani, gatti ed esseri umani,1,7,8,12,16 e nella medicina umana è stato descritto un caso di grave sepsi secondaria all’EC.18 La diagnosi precoce della CE è quindi di estrema importanza; pertanto, è necessaria una maggiore attenzione sulla presenza di fattori di rischio per la CE.

L’analisi delle urine e l’urinocoltura aerobica e anaerobica dovrebbero essere eseguite di routine e sono raccomandate come punto di partenza del processo diagnostico se si sospetta una qualsiasi forma di UTI.14 Si dovrebbe poi eseguire un antibiogramma, al fine di attuare un’efficace terapia antibiotica. Nei casi riportati di CE in medicina veterinaria, le colture sono state ottenute da campioni raccolti tramite cistocentesi, cateterismo sterile o, in pochi casi, con l’aspirazione a metà della corrente.4,5,7-9,12-14,16 La cistocentesi è una forma semplice ma invasiva di paracentesi utilizzata per ottenere campioni sterili di urina; è stato riportato che in alcuni casi, dopo questa procedura, è possibile rilevare alcune bolle d’aria intrappolate nella parete della vescica.17 Pertanto, sia la cistocentesi che il cateterismo possono essere considerati come procedure che potrebbero introdurre aria nel lume o nella parete della vescica e dovrebbero essere eseguiti solo dopo qualsiasi valutazione diagnostica per immagini.

L’analisi delle urine di solito rivela ematuria, piuria e batteriuria, e spesso glicosuria.4,5,7-9

Infine, la valutazione dell’emocromo completo (CBC) e dei pannelli biochimici del siero dovrebbe essere eseguita, sebbene non ci siano dati specifici che suggeriscano la presenza di EC. L’emocromo è consigliato per valutare la presenza di infiammazione sistemica o locale,7 e insieme ai profili biochimici del siero, dovrebbe essere stimato per individuare l’eventuale condizione sottostante, come le malattie endocrine o renali. In medicina umana, è stato riportato che il 50% dei pazienti con EC ha una batteriemia, consigliando l’emocoltura come ulteriore test di laboratorio.1

Immagini diagnostiche

Le tecniche di imaging diagnostico sono necessarie per la diagnosi di EC, che si basa sul rilevamento di una malattia infiammatoria della vescica con accumulo di gas nel lume e/o nella parete della vescica urinaria mediante radiografia, ultrasonografia e/o TC nell’uomo e nel cane. L’EC è una causa di pneumaturia (definita come “aria nelle urine”). Il gas nel tratto urinario può anche essere introdotto iatrogenamente o può essere secondario a una connessione fistolosa con l’intestino o il tratto genitale.12

Anche se la diagnostica per immagini non è raccomandata per la diagnosi delle IVU non complicate, può essere considerata uno strumento utile per caratterizzare meglio le lesioni ed eventualmente escludere la CE soprattutto nelle IVU ricorrenti o complicate, in particolare in quei casi in cui sono presenti fattori di rischio di CE e l’urinocoltura è positiva.7

Cause iatrogene come procedure che potrebbero introdurre aria nella vescica (es. cateterismo, cistocentesi, cistoscopia, chirurgia urologica) e condizioni anatomiche (come fistole tra la vagina/gomito e la vescica urinaria) devono essere prima escluse.7

La radiografia addominale plenaria convenzionale è il metodo di imaging più comune per il rilevamento della CE sia nell’uomo che nel cane.1,5,8,17,18 La radiografia plenaria mostra una linea radiolucida di gas attorno alla parete vescicale, separata dal gas rettale più dorsale (Figura 1). La presenza di aria nella parete vescicale è caratterizzata da un aspetto a ciottoli o “collana di perline”, che riflette un ispessimento irregolare della superficie mucosa non dipendente dovuto a blebs sottomucosali.1 Tre stadi radiografici di CE sono stati descritti in pazienti umani.20 Nello stadio uno, una chiara zona di 1 mm può essere visto intorno al mezzo di contrasto e gas libero non è presente nel lume della vescica. Nello stadio due, la parete della vescica è irregolare e ispessita a causa dell’aumento del gas intramurale e non c’è ancora gas libero intraluminale. Nel terzo stadio, il gas libero nel lume vescicale è evidente a livello radiografico. I legamenti laterali della vescica possono anche diventare enfisematosi, come è stato descritto in un cane.21 Tuttavia, una classificazione radiografica non è stata ancora adottata nei cani. L’accumulo di gas nel tratto urinario può essere difficile da differenziare dall’aria nelle anse intestinali sovrastanti mediante la radiografia semplice, una spiegazione alla sua bassa sensibilità riportata nella letteratura umana (33%).12,18 Inoltre, in medicina veterinaria, se il paziente è emaciato, la radiografia può non fornire adeguate informazioni morfologiche sui reni, rendendo difficile l’individuazione di una UTI superiore enfisematosa.12

Figura 1 Aspetto radiografico (A, B) ed ecografico (C) di una cistite enfisematosa da E. coli in una femmina di Labrador retriever di 9 anni con una storia di diabete mellito.

Per queste ragioni, alcuni autori hanno suggerito la superiorità dell’ecografia rispetto alla radiografia per l’individuazione di cambiamenti enfisematosi in particolare in uno stadio iniziale e quando è presente solo una piccola quantità di gas.8,12,17

I risultati ultrasonografici dell’EC murale includono una striscia iperecogena con artefatto da riverbero nella parete superficiale della vescica (Figura 2), mentre l’accumulo di gas immediatamente in profondità nella mucosa superficiale della vescica urinaria con il caratteristico artefatto da riverbero/ring down si vede con l’EC luminale. La scansione del paziente sia in posizione supina che in piedi (Figura 3) può aiutare a differenziare i calcoli e gli ematomi mobili e dipendenti dalla gravità dalle lesioni di massa aderenti o a differenziare il gas libero nel lume vescicale dal gas intramurale.8,19

Figura 2 Scansione ultrasonografica longitudinale della vescica urinaria con cistite enfisematosa da E. coli in un cane setter inglese femmina diabetica di 14 anni. Artefatti di riverbero multipli sono presenti all’interno del lume della vescica (frecce).

Figura 3 Scansione ultrasonografica longitudinale della vescica urinaria di un cane setter inglese femmina di 4 anni in reclinazione dorsale (A) e in posizione eretta (B). Si noti l’interfaccia iperecoica con artefatti di riverbero spostando alla parete dorsale secondo il cambiamento di posizione. Il cane aveva una malattia renale cronica complicata con UTI (E. coli è stato coltivato dalle urine), senza evidenza di diabete mellito.

Negli esseri umani, CT è la modalità di imaging consigliato di scelta per la diagnosi, monitoraggio e prognosi di CE e UTI enfisematosa in generale, avendo una sensibilità riportata e specificità fino al 100%.1,2,10,11,16 La TC può definire meglio l’estensione e la gravità della malattia e rilevare i casi lievi, nonché escludere altre cause di gas urinari come le fistole vescicocoliche.8,22 Sebbene l’uso della TC per la diagnosi di pielonefrite EC o enfisematosa non sia stato descritto in modo approfondito nella letteratura veterinaria,8 una TC dell’addome dovrebbe essere considerata uno strumento utile per rivelare la presenza di bolle di gas nel parenchima renale e nel tratto urinario superiore nei cani come negli esseri umani (Figura 4). Anche così, i rischi associati all’anestesia generale o alla sedazione in pazienti debilitati dovrebbero essere attentamente valutati.12

Figura 4 Ecografia (A) e TAC (B) di un gatto domestico a pelo corto di 4 anni con pielonefrite e cistite enfisematosa da E. coli. Il gas viene rilevato con gli ultrasuoni (A) come foci ecogeni multipli con artefatto di riverbero (frecce). La TC (B) ha confermato il contenuto gassoso della vescica urinaria (frecce).

Infine, la cistoscopia potrebbe essere valutata come una diversa modalità di imaging per il rilevamento della CE; in medicina umana, questo esame è indicato come utile per rivelare la presenza di ostruzione dello sbocco vescicale,1 ma alcuni autori riferiscono che non è essenziale per la diagnosi.18

Gestione ed esito

La somministrazione di antibiotici è la terapia medica di scelta per l’EC, opportunamente adattata ai risultati delle colture di urina e/o sangue. Negli esseri umani, la terapia medica consiste in antibiotici, drenaggio della vescica tramite cateterismo e trattamento delle condizioni predisponenti.1 Stabilire il controllo glicemico nei pazienti diabetici è di estrema importanza, poiché molti dei casi riportati in letteratura riguardano il diabete mal controllato.

In definitiva, il trattamento dell’EC dovrebbe essere basato su farmaci battericidi e liposolubili, che dovrebbero raggiungere alte concentrazioni sia nelle urine che nei tessuti, poiché l’infezione può estendersi oltre l’urotelio.7 Il trimetoprim-sulfametossazolo è raccomandato come farmaco di prima linea per il trattamento delle UTI dalla International Society for Companion Animal Infectious Diseases. I cani con infezioni miste che includono Enterococcus spp. o Streptococcus spp. possono richiedere l’aggiunta di una penicillina, poiché questi organismi hanno mostrato una certa resistenza al TMS.7 Nel contesto della crescente resistenza antimicrobica a livello mondiale, l’E. coli è uno dei microrganismi da monitorare a causa della sua frequente acquisizione di meccanismi di resistenza agli antibiotici, compresi quelli utilizzati come trattamento di prima linea come il TMS o i β-lattamici. Pertanto, l’urinocoltura e l’antibiogramma dovrebbero essere eseguiti anche durante il trattamento, preferibilmente 7 giorni dopo l’inizio della terapia antibiotica e 1 settimana dopo il suo completamento.14

La durata del trattamento medico non è chiara. Generalmente, il trattamento dell’UTI complicata dura 4 settimane.14

Nelle EC complicate, con un’infezione ascendente del tratto urinario, può essere necessaria una terapia chirurgica; la gravità della malattia determina il metodo chirurgico, per esempio lo sbrigliamento chirurgico, la cistectomia parziale, la cistectomia totale o anche la nefrectomia nei casi combinati EC/EP.

La prognosi dei pazienti canini con EC è generalmente favorevole.4,5,19

Negli esseri umani, il tasso di mortalità complessivo tra i pazienti con EC è stato riportato a circa il 7%.1 Tuttavia, se non trattata tempestivamente e adeguatamente, l’EC può colpire l’UT superiore e svilupparsi in EP, una malattia con una prognosi peggiore sia negli esseri umani che nei cani, richiedendo un trattamento più aggressivo e persino un intervento chirurgico in alcuni casi.8,12,13

Una buona prognosi potrebbe essere raggiunta solo attraverso una diagnosi precoce di CE, seguita da una pronta gestione medica.

Conclusioni

La CE è una rara forma di UTI caratterizzata dalla presenza di gas all’interno della parete e/o del lume vescicale. Colpisce principalmente i pazienti con DM grave o non controllato, anche se è stato descritto in pazienti non diabetici e riconosce diversi potenziali fattori di rischio. L’urinocoltura e l’antibiogramma dovrebbero essere eseguiti per impostare una terapia antibiotica appropriata, che potrebbe ridurre la necessità di un intervento chirurgico, insieme a una diagnosi precoce. La prevalenza dell’EC potrebbe essere sottostimata in quanto l’imaging diagnostico è necessario per il rilevamento di questa condizione, ed è stato suggerito che l’ecografia può essere una tecnica più sensibile per il rilevamento di gas all’interno della vescica in una fase iniziale. Finora non sono state riportate caratteristiche cliniche significative fortemente suggestive di EC; quindi, si potrebbe supporre che ogni paziente che presenta segni di UTI, anche lievi, e con una storia di diabete o altri fattori di rischio, dovrebbe essere valutato radiograficamente e ultrasonograficamente, per rilevare o escludere la presenza di EC.