Comunicato stampa

Lunedì, 28 settembre 2020

Lo studio finanziato dall’NIH punta ai geni che controllano la creazione di circuiti neurali durante il primo sviluppo.

In un articolo pubblicato su Nature Genetics, i ricercatori confermano che circa il 14% di tutti i casi di paralisi cerebrale, un disturbo cerebrale invalidante per il quale non ci sono cure, può essere collegato ai geni di un paziente e suggeriscono che molti di quei geni controllano come i circuiti cerebrali diventano cablati durante il primo sviluppo. Questa conclusione si basa sul più grande studio genetico sulla paralisi cerebrale mai condotto. I risultati hanno portato a modifiche raccomandate nel trattamento di almeno tre pazienti, evidenziando l’importanza di comprendere il ruolo dei geni nel disturbo. Il lavoro è stato in gran parte finanziato dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), parte del National Institutes of Health.

“I nostri risultati forniscono la prova più forte fino ad oggi che una parte significativa dei casi di paralisi cerebrale può essere collegata a rare mutazioni genetiche, e così facendo ha identificato diversi percorsi genetici chiave coinvolti”, ha detto Michael Kruer, M.D., un neurogenetista presso Phoenix Children’s Hospital e la University of Arizona College of Medicine – Phoenix e un autore senior dell’articolo. “Speriamo che questo darà ai pazienti che vivono con paralisi cerebrale e ai loro cari una migliore comprensione del disturbo e ai medici una tabella di marcia più chiara per la diagnosi e il trattamento.”

La paralisi cerebrale colpisce circa un bambino su 323 negli Stati Uniti. I segni del disordine appaiono presto nell’infanzia con conseguente vasta gamma di problemi permanentemente invalidanti con il movimento e la postura, tra cui spasticità, debolezza muscolare e andatura anomala. Quasi il 40% dei pazienti ha bisogno di assistenza per camminare. Inoltre, molti pazienti possono anche soffrire di attacchi epilettici, cecità, problemi di udito e di linguaggio, scoliosi e disabilità intellettuali.

Dalla sua prima descrizione ufficiale nel 1862, gli scienziati hanno discusso animatamente se la paralisi cerebrale sia causata da problemi alla nascita. Per esempio, è noto che i bambini nati prematuramente o che sperimentano una mancanza di flusso di sangue o di ossigeno durante la nascita hanno una maggiore possibilità di soffrire del disturbo. In seguito, però, i ricercatori hanno concluso che la maggioranza (85-90%) di tutti i casi sono congeniti, o nati con la malattia, e alcuni studi hanno suggerito che la paralisi cerebrale potrebbe essere ereditata. Nonostante questo, le cause dei casi di molti bambini erano rimaste sfuggenti.

Poi, nel 2004, gli scienziati hanno scoperto la prima mutazione genetica nota per causare la paralisi cerebrale. Da allora sono state identificate diverse altre mutazioni e, a seconda di come è stato eseguito un esperimento, gli scienziati hanno stimato che ovunque dal 2 al 30% di tutti i casi può essere collegato a un errore di ortografia nel DNA di un paziente. In questo studio, i ricercatori hanno fornito il supporto per una stima precedente e hanno evidenziato quali geni possono giocare un ruolo critico nel disturbo.

“La paralisi cerebrale è uno dei più antichi misteri irrisolti della neurologia. I risultati di questo studio mostrano come i progressi nella ricerca genomica forniscono agli scienziati le prove concrete di cui hanno bisogno per svelare le cause dietro questo e altri disturbi neurologici debilitanti,” ha detto Jim Koenig, Ph.D., direttore del programma al NINDS.

Lo studio è stato guidato da Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D, assistente professore di genetica alla Washington University School of Medicine, St. Louis, e Sara A. Lewis, Ph.D., un post-doc nel laboratorio guidato dal Dr. Kruer.

I ricercatori hanno cercato quelle che sono note come “de novo”, o spontanee, mutazioni nei geni di 250 famiglie degli Stati Uniti, Cina e Australia attraverso una collaborazione resa possibile dal Consorzio Internazionale di Genomica della Paralisi Cerebrale. Si pensa che queste rare mutazioni avvengano quando le cellule commettono accidentalmente degli errori nel copiare il loro DNA mentre si moltiplicano e si dividono. Una tecnica avanzata, chiamata sequenziamento dell’esoma intero, è stata utilizzata per leggere e confrontare i codici esatti di ogni gene iscritto nei cromosomi dei pazienti con quelli dei loro genitori. Tutte le nuove differenze rappresentavano mutazioni de novo avvenute durante la moltiplicazione dello sperma o dell’ovulo dei genitori o dopo il concepimento.

I ricercatori hanno inizialmente scoperto che i pazienti affetti da paralisi cerebrale avevano livelli più elevati di mutazioni de novo potenzialmente dannose rispetto ai loro genitori. Molte di queste mutazioni sembravano essere concentrate in geni che sono altamente sensibili ai minimi cambiamenti nel codice delle lettere del DNA. Infatti, hanno stimato che circa l’11,9% dei casi poteva essere spiegato da mutazioni de novo dannose. Questo era particolarmente vero per i casi idiopatici che non avevano una causa conosciuta e rappresentavano la maggioranza (62,8%) dei casi nello studio.

Circa un altro 2% dei casi sembrava essere legato a versioni recessive, o più deboli, dei geni. Questo ha aumentato la stima dei casi che potrebbero essere legati a problemi genetici dall’11,9% al 14%, come è stato precedentemente segnalato.

Inoltre, i risultati hanno portato a raccomandazioni per trattamenti più personalizzati di tre pazienti.

“La speranza della ricerca sul genoma umano è che aiuterà i medici a trovare le migliori, più personalizzate, partite tra trattamenti e malattie. Questi risultati suggeriscono che questo può essere possibile per alcuni pazienti con paralisi cerebrale”, ha detto Chris Wellington, direttore del programma nella divisione delle scienze del genoma presso il National Institute of Human Genome Research del NIH, che ha anche fornito il supporto per lo studio.

Quando i ricercatori hanno esaminato più da vicino i risultati, hanno trovato che otto geni avevano due o più mutazioni de novo dannose. Quattro di questi geni, etichettati RHOB, FBXO31, DHX32 e ALK, sono stati recentemente implicati nel CP mentre gli altri quattro erano stati identificati in studi precedenti.

I ricercatori sono stati particolarmente sorpresi dai risultati di RHOB e FBXO31. Due casi nello studio avevano la stessa mutazione spontanea in RHOB. Allo stesso modo, altri due casi avevano la stessa mutazione de novo in FBXO31.

“Le probabilità che questo accada casualmente sono incredibilmente basse. Questo suggerisce che questi geni sono altamente legati alla paralisi cerebrale”, ha detto il dottor Jin.

I ricercatori hanno anche esaminato i geni dietro altri disturbi dello sviluppo del cervello e hanno scoperto che circa il 28% dei geni della paralisi cerebrale identificati in questo studio sono stati collegati alla disabilità intellettuale, 11% all’epilessia e 6,3% ai disturbi dello spettro autistico. Al contrario, i ricercatori non hanno trovato alcuna sovrapposizione significativa tra i geni della paralisi cerebrale e quelli coinvolti con la malattia neurodegenerativa di Alzheimer, che attacca il cervello più tardi nella vita.

“I nostri risultati supportano l’idea che la paralisi cerebrale non è una malattia stretta ma uno spettro di problemi di neurosviluppo che si sovrappongono”, ha detto il dott. Lewis.

Un’ulteriore analisi dei risultati ha suggerito che molti dei geni trovati in questo studio, compresi sei degli otto geni che avevano due o più mutazioni de novo, controllano il cablaggio dei circuiti neurali durante lo sviluppo precoce. In particolare, questi geni sono noti per essere coinvolti nella costruzione di impalcature proteiche che rivestono i perimetri dei circuiti neurali o nella crescita e nell’estensione dei neuroni mentre si cablano.

Esperimenti sui moscerini della frutta, formalmente noti come Drosophila melanogaster, hanno sostenuto questa idea. Per fare questo, i ricercatori hanno mutato le versioni di mosca dei geni di cablaggio che hanno identificato nei pazienti con paralisi cerebrale. Hanno scoperto che le mutazioni nel 71% di questi geni hanno causato alle mosche problemi di movimento, tra cui camminare, girare e bilanciare. I risultati hanno suggerito che questi geni svolgono un ruolo critico nel movimento. Hanno stimato che c’era solo il 3% di possibilità che questi problemi si verificassero se avessero mutato alla cieca qualsiasi gene nel genoma della mosca.

“I trattamenti per i pazienti con paralisi cerebrale non sono cambiati per decenni”, ha detto il dottor Kruer. “In futuro, abbiamo intenzione di esplorare come questi risultati possono essere utilizzati per cambiare questo.”

Questi studi sono stati sostenuti dal NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), la Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, la Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), la Scott Family Foundation, Cure CP, il National Health and Medical Research Council (Australia; grant 1099163), The Tenix Foundation, la National Natural Science Foundation of China (U1604165), Henan Key Research Program of China (171100310200), VINNOVA (Sweden’s Innovation Agency; 2015-04780), la James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe Postdoctoral Fellowship alla Yale University School of Medicine, e l’American Heart Association (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov è il principale finanziatore nazionale della ricerca sul cervello e sul sistema nervoso. La missione di NINDS è quella di cercare la conoscenza fondamentale sul cervello e sul sistema nervoso e di utilizzare tale conoscenza per ridurre il peso della malattia neurologica.

Informazioni sul National Institutes of Health (NIH):NIH, l’agenzia di ricerca medica della nazione, comprende 27 istituti e centri ed è una componente del Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti. NIH è la principale agenzia federale che conduce e sostiene la ricerca medica di base, clinica e traslazionale, e studia le cause, i trattamenti e le cure per le malattie comuni e rare. Per maggiori informazioni su NIH e i suoi programmi, visita www.nih.gov.

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