Meccanismo d’azione

Ibutilide è un bloccante dei canali del potassio che prolunga la fase 3 del potenziale d’azione cardiaco, con conseguente aumento della refrattarietà dei miociti atriali e ventricolari, del nodo atrioventricolare e del sistema His-Purkinje.

Il potenziale d’azione cardiaco si divide nelle seguenti cinque fasi:

Fase 0: Depolarizzazione rapida

Durante la fase 0, i canali veloci del sodio si aprono quando la cellula raggiunge la soglia, il che provoca una rapida depolarizzazione del miocita che continua fino alla chiusura delle porte di inattivazione, abolendo così la conduttanza del sodio. Un meccanismo dipendente dal tempo media la chiusura dei cancelli di inattivazione. La riapertura dei cancelli di inattivazione avviene durante la ripolarizzazione della cellula, in particolare al riavvicinamento alla soglia.

Fase 1: Ripolarizzazione iniziale

I canali del potassio si aprono, causando un efflusso di potassio chiamato corrente transitoria verso l’esterno (ito). La fine della fase 1 è caratterizzata da un equilibrio tra l’afflusso di calcio e l’efflusso di potassio, portando così alla fase di plateau.

Fase 2: Plateau

La fase di plateau consiste in un equilibrio tra afflusso di calcio ed efflusso di potassio. I canali del calcio sono canali di tipo L del recettore della diidropiridina che si inattivano lentamente. I farmaci che alterano la conduttanza del calcio modulano questa fase e appartengono alla classe 4 del sistema di classificazione Vaughn-Williams.

Durante le ultime fasi della fase di plateau, i canali del potassio a rettifica ritardata (iKr) si aprono e permettono al miocita di iniziare la ripolarizzazione quando la corrente di calcio diminuisce.

Fase 3: Ripolarizzazione

Nella fase 3 del potenziale d’azione cardiaco, l’efflusso di potassio supera la corrente di calcio in entrata causando la ripolarizzazione. Quando gli ioni di potassio caricati positivamente escono dalla cellula, si ripristina il potenziale negativo del miocita cardiaco. Tre canali del potassio sono coinvolti nella fase di ripolarizzazione. Mentre la membrana cellulare rimane depolarizzata, iKr e ito sono i maggiori contributori all’efflusso di potassio. Quando il miocita si avvicina alla soglia, i canali della corrente rettificante interna (iK1) si aprono e contribuiscono alla ripolarizzazione. Anche se i canali iK1 sono definiti “rettificanti verso l’interno”, l’efflusso di potassio si verifica a causa del potenziale elettrochimico del potassio derivato dall’equazione della conduttanza cordale.

Ibutilide è un agente bloccante del potassio che esercita principalmente il suo effetto sui canali del potassio a rettifica ritardata (iKr). Bloccando i canali del potassio, la fase 3 si allunga, prolungando l’intervallo QTc e aumentando la refrattarietà dei miociti atriali e ventricolari. Quando un miocita è nel periodo refrattario assoluto, un potenziale d’azione successivo non può essere propagato, causando così una diminuzione della frequenza cardiaca dei pazienti che presentano tachidiritmie.

Ibutilide ha anche dimostrato di attivare una corrente di sodio lenta, ritardata, in entrata durante le prime fasi della ripolarizzazione. Tuttavia, il blocco dei canali iKr è il contributo principale alle sue proprietà antiaritmiche.

Fase 4: A riposo

La Na+/K+ ATPasi domina, fase 4. Per ogni tre ioni Na+ pompati fuori dalla cellula, due ioni K+ sono pompati dentro, risultando in un potenziale di membrana negativo a riposo.

Un trasportatore attivo primario chiamato calcio ATPasi risistema la maggior parte del calcio intracellulare nel reticolo sarcoplasmatico. La regolazione dell’ATPasi del calcio sarcoplasmatico avviene tramite una proteina intracellulare chiamata fosfolambano. Quando il fosfolambano subisce la fosforilazione tramite la protein chinasi A (PKA), la calcio ATPasi è attiva e incorpora gli ioni di calcio citosolico nel reticolo sarcoplasmatico. Durante il successivo potenziale d’azione, più calcio viene rilasciato nel citosol, causando così un aumento della contrattilità. Quando il fosfolambano viene de-fosforilato, inibisce la calcio ATPasi sarcoplasmatica.

Gli ioni di calcio rimanenti vengono pompati fuori dai miociti tramite il trasporto attivo secondario attraverso lo scambiatore Na+/Ca++.

È importante notare che la Na+/K+ ATPasi dei miociti cardiaci è inibita farmacologicamente dai glicosidi cardiaci (digossina). L’inibizione della Na+/K+ ATPasi causa un aumento degli ioni Na+ intracellulari e porta a una serie di cambiamenti biochimici, a cominciare dall’azione inversa degli scambiatori Na+/Ca++ legati alla membrana. Il cambiamento di polarità degli scambiatori Na+/Ca++ provoca un efflusso di Na+ e un afflusso di Ca++ per ripristinare il potenziale di membrana a riposo in assenza di attività della Na+/K+ ATPasi. L’aumentata concentrazione di calcio intracellulare è responsabile delle proprietà inotrope positive della terapia con digossina.

Cambiamenti ECG notevoli

• Rallentamento della frequenza cardiaca
• Prolungamento dell’intervallo QT (rischio di sviluppare torsades de pointes)