12-16. La malattia sistemica causata dalla formazione di immunocomplessi può seguire la somministrazione di grandi quantità di antigeni scarsamente catabolizzati
Le reazioni di ipersensibilità di tipo III possono sorgere con antigeni solubili. La patologia è causata dalla deposizione di antigene: aggregati anticorpali o complessi immunitari in determinati siti tissutali. I complessi immunitari sono generati in tutte le risposte anticorpali, ma il loro potenziale patogeno è determinato, in parte, dalla loro dimensione e dalla quantità, affinità e isotipo dell’anticorpo corrispondente. Gli aggregati più grandi fissano il complemento e sono facilmente eliminati dalla circolazione dal sistema fagocitico mononucleare. I piccoli complessi che si formano all’eccesso di antigene, tuttavia, tendono a depositarsi nelle pareti dei vasi sanguigni, dove possono legare i recettori Fc sui leucociti, portando all’attivazione dei leucociti e alla lesione dei tessuti.
Una reazione di ipersensibilità locale di tipo III può essere innescata nella pelle di individui sensibilizzati che possiedono anticorpi IgG contro l’antigene sensibilizzante. Quando l’antigene viene iniettato nella pelle, l’anticorpo IgG circolante che si è diffuso nei tessuti forma immunocomplessi a livello locale. Gli immunocomplessi legano i recettori Fc sui mastociti e altri leucociti, il che crea una risposta infiammatoria locale con aumento della permeabilità vascolare. L’aumentata permeabilità vascolare permette al fluido e alle cellule, specialmente ai leucociti polimorfonucleati, di entrare nel sito dai vasi locali. Questa reazione è chiamata reazione artica (Fig. 12.19). Gli immunocomplessi attivano anche il complemento, rilasciando C5a, che contribuisce alla reazione infiammatoria legando i recettori C5a sui leucociti (vedi sezioni 2-12 e 6-16). Questo causa la loro attivazione e l’attrazione chemiotattica nel sito dell’infiammazione. La reazione di Arthus è assente nei topi privi della catena α oγ del recettore FcγRIII (CD16) sui mastociti, ma rimane largamente imperturbata nei topi con deficit di complemento, mostrando l’importanza primaria di FcγRIII nell’innescare risposte infiammatorie attraverso gli immunocomplessi.
Figura 12.19
La deposizione di immunocomplessi nei tessuti locali causa una risposta infiammatoria locale nota come reazione di Arthus (reazione di ipersensibilità di tipo III). In individui che hanno già fatto l’anticorpo IgG contro un antigene, lo stesso antigene iniettato (più…)
Una reazione sistemica di ipersensibilità di tipo III, nota come malattia del siero (
Drug-Induced Serum Sickness, inCase Studies in Immunology, vedi Prefazione per dettagli), può risultare dall’iniezione di grandi quantità di un antigene straniero scarsamente catabolizzato. Questa malattia fu così chiamata perché seguiva frequentemente la somministrazione di antisiero terapeutico. Nell’era preantibiotica, l’antisiero fatto da cavalli immunizzanti era spesso usato per trattare la polmonite da pneumococco; gli anticorpi specifici anti-pneumococco nel siero di cavallo avrebbero aiutato il paziente a cancellare l’infezione. Allo stesso modo, l’antivenina (siero di cavalli immunizzati con veleni di serpente) è ancora oggi usata come fonte di anticorpi neutralizzanti per trattare persone che soffrono di morsi di serpenti velenosi.
La malattia da siero si verifica 7-10 giorni dopo l’iniezione del siero di cavallo, un intervallo che corrisponde al tempo necessario per montare una risposta immunitaria primaria che passa da IgM a IgG contro gli antigeni stranieri nel siero di cavallo. Le caratteristiche cliniche della malattia da siero sono brividi, febbre, eruzione cutanea, artrite e talvolta glomerulonefrite. L’orticaria è una caratteristica prominente del rash, che implica un ruolo dell’istamina derivata dalla degranulazione dei mastociti. In questo caso la degranulazione dei mastociti è innescata dalla legatura della superficie delle cellule FcγRIII da parte di immunocomplessi contenenti IgG.
Il corso della malattia da siero è illustrato nella Fig. 12.20. L’inizio della malattia coincide con lo sviluppo di anticorpi contro le abbondanti proteine solubili nel siero straniero; questi anticorpi formano immunocomplessi con i loro antigeni in tutto il corpo. Questi immunocomplessi fissano il complemento e possono legarsi e attivare i leucociti con recettori per la Fc e il complemento; questi a loro volta causano un danno diffuso ai tessuti. La formazione di immunocomplessi provoca l’eliminazione dell’antigene straniero e la malattia del siero è di solito una malattia autolimitante. La malattia da siero dopo una seconda dose di antigene segue la cinetica di una risposta anticorpale secondaria e l’inizio della malattia si verifica in genere entro un giorno o due. La malattia da siero si vede oggi dopo l’uso di globulina anti-linfociti, impiegata come agente animmunosoppressivo nei riceventi di trapianto, e anche, raramente, dopo la somministrazione di streptochinasi, un enzima batterico che viene usato come agente trombolitico per trattare pazienti con infarto miocardico o attacco cardiaco.
Figura 12.20
La malattia del siero è un classico esempio di sindrome transitoria mediata da immunocomplessi. Un’iniezione di una o più proteine estranee porta ad una risposta anticorpale. Questi anticorpi formano immunocomplessi con le proteine straniere circolanti. I complessi (più…)
Un tipo simile di risposta immunopatologica è visto in altre due situazioni in cui l’antigene persiste. La prima è quando una risposta anticorpale adattativa non riesce a eliminare un agente infettivo, per esempio nell’endocardite batterica subacuta o nell’epatite virale cronica. In questa situazione, i batteri o i virus che si moltiplicano generano continuamente nuovi antigeni in presenza di una risposta anticorpale persistente che non riesce ad eliminare l’organismo. Ne consegue una malattia da immunocomplessi, con lesioni ai piccoli vasi sanguigni in molti tessuti e organi, compresa la pelle, i reni e i nervi. Gli immunocomplessi si formano anche nelle malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico dove, poiché l’antigene persiste, la deposizione di immunocomplessi continua, e la malattia grave può risultare (vedi sezione 13-7).
Alcuni allergeni inalati provocano risposte anticorpali IgG piuttosto che IgE, forse perché sono presenti a livelli relativamente alti nell’aria inalata. Quando una persona viene riesposta ad alte dosi di tali antigeni inalati, si formano immunocomplessi nella parete alveolare del polmone. Questo porta all’accumulo di fluido, proteine e cellule nella parete alveolare, rallentando lo scambio sangue-gas e compromettendo la funzione polmonare. Questo tipo di reazione si verifica in alcune occupazioni come l’agricoltura, dove c’è un’esposizione ripetuta alla polvere di fieno o alle spore di muffa. La malattia che ne deriva è quindi chiamata polmone del contadino. Se l’esposizione all’antigene è sostenuta, le membrane alveolari possono essere danneggiate in modo permanente.