Lynn Kramer, MD
L’analisi preliminare dell’estensione in aperto (OLE) dello studio clinico BAN2401-G000-201 (NCT01767311) suggerisce che la tomografia a emissione di positroni (PET) amiloide negativa persiste nel tempo nei pazienti trattati con BAN2401, agente sperimentale della Eisai per la malattia di Alzheimer.1
L’analisi ha incluso i primi 111 pazienti e ha mostrato che le letture visive della PET amiloide sono rimaste negative dalla fine del trattamento di base fino alla linea di base in aperto – coerentemente con il rapporto standard di assorbimento della PET (SUVR) – nonostante i soggetti fossero fuori dal trattamento BAN2401 per un intervallo da 9 a 52 mesi. I dati, che sono stati accettati all’American Academy of Neurology (AAN) 2020 Annual Meeting, sono stati raccolti da Lynn Kramer, MD, chief clinical officer, Neurology Business Group, Eisai, e colleghi.
Dei 111 pazienti nell’analisi, 84 erano soggetti trattati con BAN2401, con una durata media del tempo fuori dal farmaco in studio di 23,7 mesi (range, 9.2-52.5). Tutti coloro che erano amiloide-negativi e trattati con BAN2401 che sono entrati nell’OLE erano anche amiloidi negativi al basale dell’estensione (n = 36; media, 32,1 mesi senza trattamento). Nello studio principale di fase 2, l’80% (68 di 84 pazienti) di tutti i soggetti trattati con BAN2401 erano negativi all’amiloide al basale dell’OLE mediante lettura visiva.1,2
Nello studio principale, il SUVR medio al basale della PET per il gruppo 10mg/kg bisettimanale era 1,36 (n = 14). In questa analisi preliminare, il cambiamento medio PET SUVR dal basale del nucleo al basale OLE era -0,29 (n = 12), che era paragonabile al cambiamento medio di -0,30 (n = 13) osservato dal basale a 18 mesi di trattamento nello studio principale, nonostante un tempo medio di interruzione del farmaco in studio di 29,4 mesi.
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“BAN2401, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, lega selettivamente le protofibrille Aβ sui monomeri (≥1000 volte) e le fibrille (≥10 volte)”, hanno scritto Kramer et al. “Il trattamento BAN2401 ha dimostrato la riduzione dell’amiloide cerebrale nello studio di fase 2 del nucleo, con un ritorno fino all’81% di soggetti sulla lettura visiva da amiloide positiva a negativa a 18 mesi nel gruppo bisettimanale 10mg/kg.”
Kramer e colleghi hanno notato che i pazienti idonei per questa valutazione erano quelli che soddisfacevano i criteri di inclusione/esclusione OLE, con tutti i soggetti che dovevano essere positivi all’amiloide al basale nello studio del nucleo, sulla base della lettura visiva PET o CSF. Lo stato della PET amiloide è stato determinato al basale di OLE. “A causa dei tempi di implementazione OLE, non c’era alcuna limitazione sul tempo fuori dalla droga prima di entrare OLE,” hanno scritto.
Il nucleo, in doppio cieco, controllato con placebo, studio di fase 2 a gruppi paralleli ha randomizzato 856 pazienti con decadimento cognitivo lieve (MCI) causato da AD o demenza lieve di Alzheimer, a placebo o 1 di 5 bracci di trattamento attivo, composto da 3 dosi bisettimanali (2.5 mg/kg, 5 mg/kg o 10 mg/kg) e 2 dosi mensili (5 mg/kg o 10 mg/kg). I risultati hanno mostrato che la dose più alta, 10 mg/kg somministrata bisettimanalmente, ha portato ad un rallentamento della progressione della malattia dopo 18 mesi rispetto al placebo. In quel gruppo, l’analisi PET dell’amiloide ha anche mostrato riduzioni significative del SUVR dell’amiloide PET e della lettura visiva dell’immagine dell’amiloide PET dei soggetti che si convertono da positivi a negativi per l’amiloide nel cervello.2
I risultati sulla sicurezza hanno anche dimostrato che la terapia era accettabilmente tollerabile. L’evento avverso (AE) più comunemente segnalato per il trattamento era costituito da reazioni legate all’infusione, la maggior parte delle quali da lievi a moderate, e da anomalie dell’imaging legate all’amiloide (ARIA). L’edema ARIA non si è verificato in >10% dei pazienti in qualsiasi braccio di trattamento, né <15% dei pazienti con APIOE4 alla dose più alta, per i metodi di sicurezza e segnalazione del protocollo.
Nonostante una serie di fallimenti, comprese le recenti valutazioni negative nello spazio Alzheimer, Eisai ha continuato a spingere con i suoi agenti amiloidi sperimentali. Nel dicembre 2019, Harald J. Hampel, MD, PhD, MA, MSc, vice presidente e chief medical officer, Neurology Business Group, Eisai, ha detto a NeurologyLive che l’azienda prevede di mantenere la rotta sulla teoria dell’amiloide alla luce dei molti segnali che puntano in altre direzioni, in parte a causa dei piani di Biogen di perseguire l’approvazione normativa per aducanumab, un trattamento sperimentale per l’Alzheimer precoce, nonché dei dati BAN2401 precedentemente presentati. “Questa notizia rafforza la rilevanza della via biochimica dell’amiloide nella fisiopatologia dell’Alzheimer e per la terapia mirata che modifica la malattia”, ha detto.
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Swanson CJ, Zhang Y, Dhadda S, et al. Persistence Of BAN2401-Mediated Amyloid Reductions Post-treatment: Un confronto preliminare dello stato dell’amiloide tra la fase principale di BAN2401-G000-201 e la linea di base della fase di estensione in aperto in soggetti con malattia di Alzheimer precoce. Neurology. 2020;94(15 Suppl): 1330.
2. Eisai e Biogen annunciano risultati topline positivi dell’analisi finale per BAN2401 a 18 mesi . Tokyo, Giappone: Eisai; e Cambridge, MA: Biogen Inc. Pubblicato il 5 luglio 2018. Accessed May 11, 2020. investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/eisai-and-biogen-announce-positive-topline-results-final.