Epatite autoimmune (AIH) e danno epatico

Epatite autoimmune (AIH) e danno epatico

Sono stati riportati in pazienti trattati con LEMTRADA (vedere paragrafo 4). in pazienti trattati con LEMTRADA sono stati riportati casi di epatite autoimmune (inclusi casi fatali e casi che hanno richiesto un trapianto di fegato) e danni al fegato correlati ad infezioni (vedere paragrafo 4.3). I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima del trattamento iniziale e a intervalli mensili fino ad almeno 48 mesi dopo l’ultima infusione. I pazienti devono essere informati sul rischio di epatite autoimmune, danni al fegato e sintomi correlati.

Linfocitosi emofagocitica (HLH)

Durante l’uso post-marketing, HLH (inclusi casi fatali) è stato riportato in pazienti trattati con LEMTRADA. La LHH è una sindrome potenzialmente fatale di attivazione immunitaria patologica caratterizzata da segni clinici e sintomi di estrema infiammazione sistemica. La LHH è caratterizzata da febbre, epatomegalia e citopenie. È associato a un alto tasso di mortalità se non viene riconosciuto precocemente e trattato. I sintomi sono stati segnalati nel periodo che va dai primi mesi a quattro anni dopo l’inizio del trattamento. I pazienti devono essere informati sui sintomi della LHH e sul tempo di insorgenza. I pazienti che sviluppano manifestazioni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente, e deve essere considerata una diagnosi di LHH.

Reazioni associate alla perfusione (PARs)

Negli studi clinici, le reazioni associate alla perfusione (PARs) sono state definite come qualsiasi evento avverso che si verifica durante o entro 24 ore dall’infusione di LEMTRADA. La maggior parte potrebbe essere dovuta al rilascio di citochine durante l’infusione. La maggior parte dei pazienti trattati con LEMTRADA negli studi clinici sulla SM ha sperimentato una RAP da lieve a moderata durante e/o fino a 24 ore dopo la somministrazione di LEMTRADA 12 mg. L’incidenza di RAP era più alta nel ciclo 1 che nei cicli successivi. In tutti i follow-up disponibili, compresi i pazienti che hanno ricevuto ulteriori cicli di trattamento, i RAP più frequenti comprendevano cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, vampate, affaticamento, dispnea, disgeusia, disagio toracico, eruzione generalizzata, tachicardia, bradicardia, dispepsia, vertigini e dolore. Reazioni gravi si sono verificate nel 3% dei pazienti e hanno incluso mal di testa, piressia, orticaria, tachicardia, fibrillazione atriale, nausea, disagio al petto e ipotensione. Manifestazioni cliniche di anafilassi simili a quelle delle reazioni associate alla perfusione possono verificarsi, ma tenderanno ad essere più gravi o potenzialmente pericolose per la vita. Reazioni attribuite all’anafilassi sono state riportate raramente, in contrasto con le reazioni associate all’infusione.

Si raccomanda il pretrattamento dei pazienti per migliorare gli effetti delle reazioni da infusione (vedere paragrafo 4.2).

La maggior parte dei pazienti negli studi clinici ha ricevuto antistaminici e/o antipiretici prima di almeno una infusione di LEMTRADA. I pazienti possono sperimentare RAP nonostante il trattamento precedente. Si raccomanda di osservare le reazioni durante e fino ad almeno 2 ore dopo l’infusione di LEMTRADA. Il tempo di osservazione prolungato (ospedalizzazione) dovrebbe essere considerato, come appropriato. In caso di gravi reazioni all’infusione, l’infusione endovenosa deve essere interrotta immediatamente. Devono essere disponibili risorse per trattare reazioni gravi o anafilassi (vedi sotto).

Altre reazioni gravi associate nel tempo all’infusione di LEMTRADA

Durante l’uso post-marketing, sono stati riportati eventi avversi rari, gravi, a volte fatali e imprevedibili da diversi sistemi di organi. Nella maggior parte dei casi, il tempo di insorgenza è stato entro 1-3 giorni dall’infusione di LEMTRADA. Le reazioni si sono verificate dopo una qualsiasi delle dosi e anche dopo il secondo ciclo. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e del tempo di insorgenza degli eventi. I pazienti devono essere avvisati di cercare immediatamente assistenza medica se uno qualsiasi di questi sintomi si verifica e devono essere informati del possibile ritardo nell’insorgenza.

Ictus emorragico

Alcuni dei pazienti riportati erano sotto i 50 anni di età e non avevano una storia di ipertensione, disturbi emorragici o anticoagulanti concomitanti o inibitori piastrinici. In alcuni pazienti c’è stato un aumento della pressione sanguigna dal basale prima dell’emorragia.

Ischemia e infarto miocardico

Alcuni dei pazienti riportati erano più giovani di 40 anni e non avevano fattori di rischio per la malattia cardiaca ischemica. In alcuni pazienti, la pressione sanguigna e/o la frequenza cardiaca sono state notate come temporaneamente anormali durante l’infusione.

Sezioni dell’arteria Cervicocefalica

Sono state riportate sia nei primi giorni dopo l’infusione di LEMTRADA che più tardi nel primo mese dopo l’infusione.

Emorragia alveolare polmonare

I casi riportati di eventi temporalmente associati non erano legati alla malattia anti-GBM (sindrome di Goodpasture).

Trombocitopenia

La trombocitopenia riportata si è verificata nei primi giorni dopo l’infusione (a differenza della ITP). Era spesso autolimitata e relativamente lieve, anche se in molti casi la gravità e l’esito erano sconosciuti.

Pericardite

Sono stati riportati rari casi di pericardite, versamento pericardico e altri eventi pericardici, sia come parte della reazione di perfusione acuta che con un esordio successivo.

Istruzioni per l’infusione per ridurre le reazioni gravi temporaneamente associate all’infusione di LEMTRADA

• Valutazioni pre-perfusione:

• ottenere un ECG di base e i parametri vitali, compresa la misurazione della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna,
• eseguire gli esami di laboratorio (emocromo completo con conta differenziale, transaminasi del siero, creatinina del siero, funzione tiroidea, e analisi delle urine con microscopia).

• Durante l’infusione:

• continua/frequente (almeno ogni ora) il monitoraggio della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e della condizione clinica generale dei pazienti.

• Sospendere l’infusione

• In caso di un evento avverso grave
• Se il paziente presenta sintomi clinici suggestivi dello sviluppo di un evento avverso grave associato all’infusione (ischemia, ictus emorragico, dissezione arteriosa cervicocefalica o emorragia polmonare alveolare.

• Dopo l’infusione:

• Si raccomanda di osservare le reazioni all’infusione per almeno 2 ore dopo l’infusione di LEMTRADA. I pazienti che hanno sviluppato sintomi clinici suggestivi dello sviluppo di un evento avverso grave temporalmente associato all’infusione (ischemia, ictus emorragico, dissezione arteriosa cervicocefalica o emorragia alveolare polmonare) devono essere strettamente monitorati fino alla completa risoluzione dei sintomi. Il tempo di osservazione (ricovero) dovrebbe essere esteso come appropriato. I pazienti devono essere istruiti sulla possibile insorgenza ritardata di reazioni associate all’infusione e istruiti a riferire i sintomi e cercare l’attenzione medica appropriata.

La conta delle piastrine deve essere eseguita immediatamente dopo l’infusione nei giorni 3 e 5 del primo ciclo di infusione, così come immediatamente dopo l’infusione nel giorno 3 di ogni ciclo successivo. Una trombocitopenia clinicamente significativa dovrebbe essere seguita fino alla risoluzione. Deve essere preso in considerazione il rinvio a un ematologo per il monitoraggio.

Infezioni

Le infezioni si sono verificate nel 71% dei pazienti trattati con LEMTRADA 12 mg rispetto al 53% dei pazienti trattati con interferone beta-1a (44 mcg 3 volte alla settimana) in studi clinici controllati nella SM di durata fino a 2 anni, ed erano prevalentemente di intensità lieve o moderata. Le infezioni che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con LEMTRADA rispetto ai pazienti con IFNB 1a comprendevano rinofaringiti, infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, sinusite, herpes orale, influenza e bronchite. Infezioni gravi si sono verificate nel 2,7% dei pazienti trattati con LEMTRADA rispetto all’1% dei pazienti trattati con IFNB-1a in studi clinici controllati nella SM. Le infezioni gravi nel gruppo LEMTRADA includevano appendicite, gastroenterite, polmonite, herpes zoster e infezioni dentali. Le infezioni erano generalmente di durata tipica e si sono risolte con il trattamento medico convenzionale.

Il tasso cumulativo annualizzato per le infezioni era 0,99 su un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) dalla prima esposizione a LEMTRADA, rispetto a 1,27 negli studi clinici controllati.

Infezioni gravi da varicella zoster, compresa la varicella primaria e la riattivazione della varicella zoster, si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con LEMTRADA 12 mg (0,4%) negli studi clinici rispetto ai pazienti trattati con IFNB-1a (0%). L’infezione cervicale da papillomavirus umano (HPV), compresa la displasia cervicale e le verruche anogenitali, è stata riportata anche in pazienti trattati con LEMTRADA 12 mg (2%). Si raccomanda il test HPV annuale dei pazienti.

Infezioni da Citomegalovirus (CMV), inclusi casi di riattivazione del CMV, sono stati riportati in pazienti trattati con LEMTRADA. La maggior parte dei casi si è verificata entro 2 mesi dalla somministrazione di alemtuzumab. Prima dell’inizio del trattamento, la valutazione dello stato immunologico può essere considerata in accordo con le linee guida locali.

La riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV), inclusi casi gravi di epatite da EBV, è stata riportata in pazienti trattati con LEMTRADA.

Casi di tubercolosi sono stati riportati in pazienti trattati con LEMTRADA e IFNB-1a in studi clinici controllati. La tubercolosi attiva, compresi alcuni casi di tubercolosi disseminata, e la tubercolosi latente sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con LEMTRADA, più frequentemente nelle regioni endemiche. Prima di iniziare il trattamento, tutti i pazienti devono essere valutati per una possibile infezione da tubercolosi attiva o inattiva (“latente”), secondo le normative locali.

Sono stati riportati casi di listeriosi/meningite da listeria in pazienti trattati con LEMTRADA, di solito nel mese di infusione di LEMTRADA. Per ridurre il rischio di infezione, i pazienti che ricevono LEMTRADA devono evitare l’ingestione di carni crude o poco cotte, formaggi freschi e latticini non pastorizzati due settimane prima, durante e almeno un mese dopo l’infusione di LEMTRADA.

Infezioni fungine superficiali, specialmente candidosi orale e vaginale, si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con LEMTRADA (12%) che nei pazienti trattati con IFNB-1a (3%) in studi clinici controllati nella SM.

Pneumonite è stata riportata in pazienti che hanno ricevuto infusioni di LEMTRADA. La maggior parte dei casi si è verificata nel primo mese dopo il trattamento con LEMTRADA. I pazienti devono essere avvisati di riferire i sintomi della polmonite, che possono includere respiro corto, tosse, respiro sibilante, dolore o oppressione al petto ed emottisi.

In pazienti con grave infezione attiva, l’inizio del trattamento con LEMTRADA deve essere ritardato fino alla risoluzione. I pazienti che ricevono LEMTRADA devono essere istruiti a riferire i sintomi delle infezioni al medico.

La profilassi con un agente herpes orale deve essere iniziata dal primo giorno di trattamento con LEMTRADA fino ad almeno 1 mese dopo ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici, ai pazienti è stato somministrato aciclovir 200 mg due volte al giorno o equivalente.

LEMTRADA non è stato usato per il trattamento della SM in concomitanza o dopo terapie immunosoppressive o antineoplastiche. Come per altri trattamenti immunomodulatori, i possibili effetti combinati sul sistema immunitario del paziente devono essere presi in considerazione quando si considera la somministrazione di LEMTRADA. L’uso concomitante di LEMTRADA con uno di questi trattamenti può aumentare il rischio di immunosoppressione.

Non sono disponibili dati sull’associazione di LEMTRADA con la riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) o del virus dell’epatite C (HCV) poiché i pazienti con infezioni croniche o attive sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening dei pazienti ad alto rischio di infezione da HBV e/o HCV deve essere preso in considerazione prima di iniziare il trattamento con LEMTRADA e si deve usare cautela nel prescrivere LEMTRADA a pazienti identificati come portatori di HBV e/o HCV, poiché questi pazienti possono essere a rischio di danno epatico irreversibile a causa della possibile riattivazione del virus come conseguenza della loro condizione pre-esistente.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Rari casi di PML (inclusi casi fatali) sono stati riportati in pazienti con SM dopo il trattamento con alemtuzumab. I pazienti trattati con alemtuzumab devono essere monitorati per qualsiasi segno suggestivo di PML. I fattori di rischio di particolare importanza includono una precedente terapia immunosoppressiva, in particolare altri trattamenti per la SM con rischio noto di causare la PML.

I risultati della risonanza magnetica possono essere evidenti prima dei segni o sintomi clinici. Prima dell’inizio e della ri-somministrazione del trattamento con alemtuzumab, dovrebbe essere eseguita una risonanza magnetica e valutata per segni coerenti con la PML. Ulteriori valutazioni, compreso il test del liquido cerebrospinale (CSF) per il DNA del virus JC e valutazioni neurologiche ripetute, dovrebbero essere eseguite come appropriato. Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi suggestivi della PML che il paziente potrebbe non notare (per esempio, sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). I pazienti dovrebbero anche essere avvisati di informare i membri della loro famiglia o chi si prende cura di loro circa il loro trattamento, in quanto possono rilevare sintomi di cui il paziente non è consapevole. La PML deve essere considerata come diagnosi differenziale in ogni paziente con SM che assume alemtuzumab e che presenta sintomi neurologici e/o nuove lesioni cerebrali alla RM.

Se la PML è stata diagnosticata, il trattamento con alemtuzumab non deve essere iniziato o ricominciato.

Colecistite acalcolosa acuta

LEMTRADA può aumentare il rischio di colecistite acalcolosa acuta. In studi clinici controllati, lo 0,2% dei pazienti con SM trattati con LEMTRADA ha sviluppato una colecistite acalcolosa acuta, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con INFB-1a. Durante l’uso post-marketing, sono stati riportati ulteriori casi di colecistite acalcolosa acuta in pazienti trattati con LEMTRADA. Il tempo di comparsa dei sintomi variava da meno di 24 ore a 2 mesi dopo l’infusione di LEMTRADA. La maggior parte dei pazienti sono stati trattati in modo conservativo con antibiotici e hanno recuperato senza intervento chirurgico, mentre altri sono stati sottoposti a colecistectomia. I sintomi della colecistite acalcolosa acuta includono dolore addominale, tenerezza addominale, febbre, nausea e vomito. La colecistite acuta acalcolosa è una condizione che può essere associata ad alti tassi di morbilità e mortalità se non diagnosticata e trattata precocemente. Se si sospetta una colecistite acalcolosa acuta, questa deve essere valutata e trattata precocemente.

Malignità

Come per altri trattamenti immunomodulatori, si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con LEMTRADA in pazienti con malattia maligna preesistente e/o in sviluppo. Attualmente non è noto se LEMTRADA conferisce un aumento del rischio di sviluppare tumori maligni della tiroide, poiché l’autoimmunità tiroidea stessa può essere un fattore di rischio per i tumori maligni della tiroide.

Contraccezione

Il trasferimento placentare e la possibile attività farmacologica di LEMTRADA sono stati osservati nei topi durante la gestazione e dopo la consegna. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 4 mesi dopo un ciclo di trattamento con LEMTRADA (vedere paragrafo 4.6).

Vaccinazioni

Si raccomanda che i pazienti abbiano completato le vaccinazioni locali almeno 6 settimane prima del trattamento con LEMTRADA. La capacità dei vaccini di generare una risposta immunitaria dopo il trattamento con LEMTRADA non è stata studiata.

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali a base di virus vivi dopo un ciclo di trattamento con LEMTRADA non è stata formalmente studiata in studi clinici controllati nella SM e non dovrebbe essere somministrata a pazienti con SM che hanno recentemente ricevuto un ciclo di trattamento con LEMTRADA.

Vaccinazione e test per gli anticorpi del virus varicella zoster

Come per qualsiasi farmaco immunomodulante, prima di iniziare un ciclo di trattamento con LEMTRADA, i pazienti senza storia di varicella o che non sono vaccinati contro il virus varicella zoster (VZV) devono essere testati per gli anticorpi VZV. La vaccinazione contro il VZV dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti anticorpo-negativi prima dell’inizio del trattamento con LEMTRADA. Per consentire il pieno effetto della vaccinazione VZV, rimandare il trattamento con LEMTRADA fino a 6 settimane dopo la vaccinazione.

Test di laboratorio raccomandati per monitorare i pazienti

Esami clinici e test di laboratorio devono essere eseguiti a intervalli periodici fino a 48 mesi dopo l’ultimo ciclo di trattamento con LEMTRADA per monitorare i primi sintomi della malattia autoimmune:

• conteggio completo del sangue con differenziale completo, transaminasi del siero e livelli di creatinina del siero (prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili).
• analisi delle urine al microscopio (prima di iniziare il trattamento e in seguito a intervalli mensili).
• un test di funzionalità tiroidea, come il livello di ormone stimolante la tiroide (prima di iniziare il trattamento e in seguito ogni 3 mesi).

Informazioni sull’uso di alemtuzumab prima dell’autorizzazione alla commercializzazione di LEMTRADA al di fuori degli studi sponsorizzati dall’azienda

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate prima della registrazione di LEMTRADA, durante l’uso di alemtuzumab per il trattamento della leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-CLLLL), così come per il trattamento di altri disturbi, in genere a dosi più elevate e più frequenti (ad esempio 30 mg) di quelle raccomandate per il trattamento della SM. Poiché queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione ad alemtuzumab.

Malattia autoimmune

Eventi autoimmuni che sono stati riportati in pazienti trattati con alemtuzumab hanno incluso neutropenia, anemia emolitica (incluso un caso fatale), emofilia acquisita, malattia anti-GBM e malattia della tiroide. Fenomeni autoimmuni gravi e talvolta fatali, tra cui anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain-Barré e poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, sono stati riportati in pazienti senza SM trattati con alemtuzumab per altre condizioni. Un test di Coombs positivo è stato riportato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab. Un evento fatale di malattia da trapianto associato alla trasfusione è stato riportato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab.

Reazioni associate alla perfusione

Rap gravi e talvolta fatali, tra cui broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmie, insufficienza cardiaca acuta e arresto cardiaco sono stati osservati in pazienti senza SM trattati con alemtuzumab a dosi più alte e più frequenti di quelle usate per la SM. Sono state riportate anche gravi anafilassi e altre reazioni di ipersensibilità, tra cui shock anafilattico e angioedema.

Infezioni e infestazioni

Infezioni gravi e talvolta fatali dovute a virus, batteri, protozoi e funghi, comprese quelle dovute a infezioni latenti o riattivate, sono state riportate in pazienti senza SM trattati con alemtuzumab per altre condizioni a dosi più alte e frequenti di quelle usate per la SM.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Sono state riportate gravi reazioni di sanguinamento in pazienti senza SM.

Disturbi cardiaci

Sono stati riportati insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia e frazione di eiezione ridotta in pazienti senza SM trattati con alemtuzumab per altre condizioni e precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.

Disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr

Disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr sono stati osservati al di fuori degli studi sponsorizzati dall’azienda.