Study design

This was a 12-week, parallel-group, single blind RCT of a dietary intervention in the treatment of moderate to severe depression (for the protocol see ). Questo studio è stato registrato nell’Australia and New Zealand Clinical Trials Register (ANZCTR): (ACTRN12612000251820) prima di iniziare il reclutamento. I partecipanti sono stati reclutati da due siti: Barwon Health a Geelong e St. Vincent’s Health a Melbourne (Victoria, Australia) per un periodo di 3 anni. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere un supporto dietetico o un supporto sociale (“befriending”). I partecipanti di entrambi i gruppi hanno completato le valutazioni prima dell’inizio del programma (baseline), con i risultati primari e secondari misurati al completamento del programma (12 settimane, endpoint primario). L’approvazione per condurre lo studio è stata ricevuta dai comitati etici per la ricerca umana del St. Vincent e del Barwon Health. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti dopo aver ricevuto una descrizione completa dello studio. Il protocollo dello studio è stato sviluppato in conformità con gli Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT). La segnalazione dei risultati relativi agli esiti primari e secondari è stata fatta in conformità con le linee guida Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010 e la loro estensione ai trattamenti non farmacologici.

Partecipanti

Criteri di inclusione

I criteri di ammissibilità includevano partecipanti che erano allo screening: di età pari o superiore ai 18 anni e in grado di fornire il consenso informato; soddisfacevano il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (4a ed.DSM-IV-TR) i criteri diagnostici per un episodio depressivo maggiore (MDE); hanno ottenuto un punteggio di 18 o più sulla Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS); e hanno ottenuto un punteggio di 75 o meno, su un possibile punteggio di 104, su un Dietary Screening Tool (DST) modificato per prodotti alimentari australiani. Il DST è stato completato per confermare la “scarsa” qualità della dieta, prima dell’arruolamento. Questo strumento di screening è stato utilizzato per riflettere l’assunzione giornaliera o settimanale abituale di determinati alimenti. In senso lato, i partecipanti dovevano segnalare una scarsa (bassa) assunzione di fibre alimentari, proteine magre e frutta e verdura, e un’elevata assunzione di dolci, carni lavorate e snack salati. Se i partecipanti erano in terapia antidepressiva o in psicoterapia, dovevano essere sotto lo stesso trattamento per almeno 2 settimane prima della randomizzazione. I partecipanti dovevano essere prontamente disponibili per un periodo di 12 settimane e avere la capacità di mangiare gli alimenti come prescritto, senza fattori religiosi, medici, socio-culturali o politici che precludessero la partecipazione o l’adesione alla dieta.

Criteri di esclusione

I partecipanti non erano ammissibili se avevano: (1) una diagnosi concomitante di disturbo bipolare I o II; (2) due o più prove fallite di terapia antidepressiva per l’attuale MDE; (3) disturbo medico sistemico clinicamente instabile noto o sospetto; (4) gravidanza; (5) inizio di una nuova psicoterapia o farmacoterapia nelle 2 settimane precedenti; (6) gravi allergie, intolleranze o avversioni alimentari; (7) partecipazione attuale a un intervento mirato alla dieta o all’esercizio; (8) una diagnosi clinica primaria di un disturbo di personalità e/o un disturbo attuale da uso di sostanze.

Reclutamento del campione

Sono state utilizzate strategie di reclutamento basate sulla comunità per identificare i partecipanti allo studio, inclusi volantini nelle sale d’attesa dei medici, nelle farmacie e nei campus universitari; newsletter; e contatti con potenziali fonti di riferimento (ad esempio medici generici, psichiatri privati e unità di degenza psichiatrica locali). Anche le interviste con i media e gli annunci sui social media (per esempio Twitter, Facebook), Google, i giornali locali e le stazioni radio sono stati impiegati come strategie di reclutamento. I requisiti del comitato etico significavano che dovevamo essere espliciti riguardo al nostro intervento pianificato, con la pubblicità che diceva: “Stiamo provando l’effetto di un programma educativo e di consulenza incentrato sulla dieta che può aiutare a migliorare i sintomi della depressione”.

Interventi

Sostegno dietetico

L’intervento dietetico comprendeva consigli dietetici personalizzati e supporto di consulenza nutrizionale, compresa l’intervista motivazionale, la definizione degli obiettivi e il mindful eating, da parte di un dietologo clinico al fine di sostenere l’aderenza ottimale alla dieta raccomandata. Questo comprendeva la “ModiMedDiet”, sviluppata da RO e CI, che era basata sulle linee guida dietetiche australiane e sulle linee guida dietetiche per gli adulti in Grecia ed è in accordo con le nostre precedenti raccomandazioni dietetiche per la prevenzione della depressione. L’obiettivo principale era quello di aumentare la qualità della dieta sostenendo il consumo dei seguenti 12 gruppi alimentari chiave (porzioni raccomandate tra parentesi): cereali integrali (5-8 porzioni al giorno); verdure (6 al giorno); frutta (3 al giorno), legumi (3-4 a settimana); latticini a basso contenuto di grassi e non zuccherati (2-3 al giorno); noci crude e non salate (1 al giorno); pesce (almeno 2 a settimana); carni rosse magre (3-4 a settimana), pollo (2-3 a settimana), uova (fino a 6 a settimana) e olio d’oliva (3 cucchiai al giorno), riducendo l’assunzione di cibi “extra”, come dolci, cereali raffinati, cibi fritti, fast-food, carni lavorate e bevande zuccherate (non più di 3 a settimana). Il consumo di vino rosso o bianco oltre le 2 bevande standard al giorno e tutti gli altri alcolici (ad esempio alcolici, birra) sono stati inclusi nel gruppo di alimenti “extra”. Agli individui è stato consigliato di scegliere preferibilmente il vino rosso e di bere solo durante i pasti. La composizione dietetica della ModiMedDiet era la seguente: proteine 18% dell’energia totale (E); grassi 40% di E; carboidrati 37% di E; alcol 2% di E; fibre/altro 3% di E. La dieta è stata progettata per essere facile da seguire, sostenibile, appetibile e saziante. Agli individui è stato consigliato di consumare la dieta ad libitum, dato che l’intervento non aveva come obiettivo la perdita di peso. Il metodo di valutazione della ModiMedDiet è simile a quello utilizzato nel PREDIMED e nel Framingham Offspring Cohort. Si tratta di un punteggio di dieta basato su criteri che utilizza obiettivi di consumo predefiniti, assoluti o normativi, per specifiche voci alimentari, indipendenti dalle caratteristiche dell’individuo. È stato sviluppato sulla base delle assunzioni raccomandate degli 11 componenti del gruppo alimentare che comprendono il ModiMedDiet (come sopra), e del punteggio ha un valore massimo teorico di 120.

I partecipanti hanno ricevuto sette sessioni individuali di supporto dietetico di circa 60 minuti ciascuno, consegnato da un dietologo accreditato; le prime quattro sessioni si sono verificate settimanalmente e le restanti tre sessioni si è verificato ogni 2 settimane. Alla prima sessione, il dietologo ha condotto un’anamnesi alimentare per valutare l’assunzione abituale di cibo. Ai partecipanti sono state fornite informazioni scritte di supporto progettate specificamente per l’intervento, per aiutarli a raggiungere l’aderenza alla dieta. Al fine di fornire esempi di dimensioni delle porzioni e di esposizione agli alimenti raccomandati, ai partecipanti è stato anche fornito un cesto di cibo, che incorporava i componenti principali della dieta, insieme a ricette e piani per i pasti. Le sessioni successive hanno utilizzato tecniche di intervista motivazionale e i partecipanti sono stati incoraggiati a fissare obiettivi personalizzati.

Sostegno sociale

La condizione di controllo del sostegno sociale comprendeva un protocollo di ‘amicizia’ manuale, utilizzando lo stesso programma di visite e la stessa durata dell’intervento di sostegno alimentare. Il befriending consiste in personale addestrato che discute argomenti neutri di interesse per il partecipante, come sport, notizie o musica, o nei casi in cui i partecipanti trovano difficile la conversazione, impegnandosi in attività alternative come carte o giochi da tavolo, con l’intenzione di mantenere il partecipante impegnato e positivo. Questo viene fatto senza impegnarsi in tecniche specificamente utilizzate nei principali modelli di psicoterapia. Gli assistenti di ricerca (RA) in questo studio hanno completato la formazione manuale-guidata e hanno anche partecipato a esercizi di formazione con giochi di ruolo per garantire la consegna coerente del protocollo. L’amicizia mira a controllare quattro fattori: il tempo, l’aspettativa del cliente, l’alleanza terapeutica e i fattori del terapeuta rispetto al gruppo di intervento in un RCT ed è spesso usato come condizione di controllo per gli studi clinici di psicoterapia. Ai partecipanti del gruppo di controllo del supporto sociale sono stati forniti biglietti per il cinema come compenso per il loro tempo e la loro partecipazione allo studio ed è stata offerta la partecipazione ad una sessione di consulenza alimentare di gruppo alla conclusione dello studio.

Valutazione e risultati

Una volta ritenuti idonei, i partecipanti hanno completato un diario alimentare di 7 giorni e il questionario di frequenza alimentare del Cancer Council of Victoria, nella settimana precedente la valutazione di base. I partecipanti hanno frequentato una clinica patologica locale per fornire campioni di sangue a digiuno prima di intraprendere la valutazione iniziale e la randomizzazione.

Valutazione iniziale e di follow-up

I dettagli della valutazione iniziale e di follow-up sono stati riportati altrove. In breve, gli endpoint primari e secondari sono stati descritti nelle sezioni seguenti.

Esito primario

La MADRS è stata usata per valutare il cambiamento nella sintomatologia depressiva al basale e all’endpoint primario di 12 settimane. La MADRS è uno strumento valutato da un intervistatore, che comprende 10 voci, ciascuna misurata su una scala di 6 punti (i punteggi vanno da 0 a 60, con punteggi più alti che rappresentano una maggiore gravità dei sintomi). Si è dimostrato essere una misura robusta e psicometricamente valida della sintomatologia depressiva.

Esiti secondari

La Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) è stata somministrata come questionario self-report. Il profilo degli stati d’animo (POMS) è stato utilizzato per valutare l’umore, e la scala Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) è stata utilizzata per valutare il cambiamento dei sintomi dal basale all’endpoint. La scala di benessere dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS-5) e la scala di autoefficacia generalizzata sono state utilizzate per valutare il benessere e l’autoefficacia, rispettivamente. Sono stati anche raccolti dati clinici tra cui altezza, peso e circonferenza della vita, ed è stato calcolato l’indice di massa corporea (BMI). Ai partecipanti è stato anche chiesto: se erano fumatori (sì/no); se avevano una condizione medica esistente (fisica o mentale); e i nomi e le dosi di qualsiasi farmaco che stavano prendendo. Gli attuali livelli di attività fisica sono stati valutati utilizzando i punteggi dell’International Physical Activity Questionnaire (IPAQ), che catturano i minuti di equivalente metabolico di attività (MET) a settimana. Un punteggio MET totale è stato calcolato per ogni partecipante come sintesi dei punteggi MET di Camminata, Moderata e Vigorosa. La qualità della dieta è stata valutata utilizzando il punteggio ModiMedDiet, basato sul consumo dei gruppi alimentari chiave (cioè cereali integrali, verdure, frutta, legumi, noci, pesce, carni rosse magre, pollo, latticini a basso contenuto di grassi, uova, olio d’oliva, extra) e sarà presentato più dettagliatamente, insieme alla strategia alimentare, in una prossima pubblicazione. Le valutazioni dietetiche, utilizzando diari alimentari di 7 giorni, sono state somministrate al basale e all’endpoint a entrambi i gruppi per identificare i cambiamenti nella dieta e l’aderenza alla dieta raccomandata; questo è stato fatto valutando il cambiamento nel punteggio ModiMedDiet, che si basa sul consumo dei gruppi alimentari chiave. Sono stati valutati anche i biomarcatori, compresi gli acidi grassi plasmatici, il glucosio a digiuno, il colesterolo totale e HDL e LDL e i trigliceridi.

Dimensione del campione

Il nostro calcolo originale della dimensione del campione richiedeva 88 persone per gruppo, assumendo un’attrazione del 15%, con 8 predittori. Per un’analisi a una coda con errore di tipo I o alfa fissato al livello .05, lo studio sarebbe stato alimentato all’80% per rilevare una vera differenza nel punteggio della scala di valutazione tra la dieta e i gruppi di amicizia se la dimensione dell’effetto era 0,15 o maggiore sulla MADRS.

Randomization

La sequenza di randomizzazione è stata generata al computer da una persona indipendente (OD) utilizzando un disegno a blocchi 2 × 2. La sequenza è stata salvata in un foglio di calcolo protetto da password, e i gruppi sono stati codificati come A e B. L’assegnazione della randomizzazione è stata gestita dai dietisti dello studio o dagli ‘amici’, al fine di garantire che gli assistenti di ricerca responsabili delle valutazioni della salute mentale fossero ciechi alle assegnazioni di gruppo dei partecipanti, e il programma di randomizzazione e la codifica delle assegnazioni di gruppo non erano, in nessun momento, accessibili agli assistenti di ricerca che conducevano le valutazioni, o al biostatistico (SC). Alla conclusione dell’appuntamento di base, il dietologo/amministratore si incontrava privatamente con il partecipante e lo informava della sua assegnazione al gruppo, al fine di mantenere la cecità degli assistenti di ricerca.

Cecità

Anche se in questo studio non era possibile la cecità totale dei partecipanti alle condizioni, sono state impiegate diverse strategie per ridurre il rischio di distorsioni. In primo luogo, ai partecipanti sono state fornite solo informazioni parziali sull’ipotesi di studio; la condizione di controllo del supporto sociale è stata definita “amicizia” e gli assistenti alla ricerca hanno sottolineato il legame tra supporto sociale e salute mentale come risultato di interesse; e i partecipanti sia nel gruppo di intervento che in quello di controllo del supporto sociale hanno ricevuto un’assistenza standardizzata, con tutti i partecipanti che hanno partecipato agli appuntamenti nello stesso luogo e con lo stesso formato, oltre a una durata e frequenza simili. Tutte le comunicazioni tra i partecipanti e lo staff di ricerca durante il periodo di intervento (es. dubbi sulla programmazione, domande sull’intervento) sono state fatte direttamente tra i partecipanti e il loro rispettivo “clinico”. I partecipanti sono stati chiaramente istruiti a contattare solo il dietista/amico personalmente e ad evitare il contatto con l’assistente di ricerca, e i messaggi vocali sono stati controllati quotidianamente dal dietista/amico per evitare contatti involontari o informazioni sull’assegnazione dei partecipanti. Gli assistenti di ricerca non hanno avuto contatti diretti con i partecipanti per tutta la durata dell’intervento. Le valutazioni finali sono state organizzate dal dietologo o dall’accompagnatore, e gli assistenti di ricerca sono rimasti ciechi alla condizione per la valutazione finale dei risultati. Prima della valutazione, ai partecipanti è stato ricordato di non rivelare il gruppo a cui erano stati assegnati. Le analisi statistiche sono state condotte da uno statistico esterno (SC), che era cieco all’assegnazione del gruppo prima dell’analisi.

Analisi dei dati

Le analisi sono state condotte in conformità con i principi statistici della International Conference on Harmonization E9. I test t per campioni indipendenti e le analisi chi-quadro (χ 2) sono stati utilizzati per confrontare i partecipanti che hanno completato e non hanno completato le 12 settimane dello studio.

Sono state adottate le analisi intention-to-treat (ITT). L’analisi primaria dell’efficacia era basata sulle differenze tra i gruppi nel cambiamento medio dal basale a 12 settimane per la misura di risultato primaria (MADRS); queste analisi sono state condotte utilizzando confronti pianificati all’interno di un modello a effetti misti basato sulla massima verosimiglianza limitata (REML), approccio a misure ripetute (MMRM). All’interno del MMRM, il trattamento e l’occasione di valutazione e l’interazione tra gruppo di trattamento e occasione di valutazione sono stati inclusi come fattori fissi. L’approccio MMRM è il metodo preferito per trattare i dati degli studi clinici in psichiatria. I vantaggi di questi metodi MMRM sono che tutti i dati disponibili dei partecipanti sono inclusi nel modello. Progettando di utilizzare MMRM, abbiamo fatto l’ipotesi a priori che i dati mancanti fossero mancanti a caso (MAR); tuttavia, abbiamo testato queste ipotesi nelle analisi di sensibilità (come sotto). La struttura di covarianza Toeplitiz è stata utilizzata per modellare le relazioni tra le osservazioni in diverse occasioni. Confronti pianificati utilizzando MMRM sono stati condotti anche per esaminare le differenze di gruppo nel cambiamento medio sulle misure di risultato secondarie dal basale a 12 settimane. Il d di Cohen come misura della dimensione dell’effetto è stato calcolato sulla base dei dati osservati. Sono state condotte ulteriori analisi di sensibilità con i modelli MMRM, controllando le variabili di confondimento rilevanti come il sesso, l’istruzione, l’attività fisica, il BMI al basale e il punteggio ModiMedDiet al basale. Tutti i test degli effetti del trattamento sono stati condotti utilizzando un livello alfa di 0,05 e riportando intervalli di confidenza del 95%. Le correlazioni prodotto-momento di Pearson sono state calcolate per determinare se i cambiamenti nei punteggi MADRS erano correlati ai cambiamenti nei biomarcatori. L’analisi della covarianza (ANCOVA) è stata implementata per valutare le interazioni tra l’assegnazione del gruppo e l’aderenza al cambiamento ModiMedDiet sui punteggi MADRS a 12 settimane, regolando per MADRS al basale. Pur riconoscendo il maggiore potenziale di errori di tipo 1, dato che i confronti riportati per tutti gli esiti primari e secondari erano confronti pre-pianificati che sono stati determinati a priori e documentati nel protocollo dello studio, non abbiamo fatto aggiustamenti per i confronti multipli.

Analisi di sensibilità

Abbiamo confrontato le misure demografiche, di salute, il trattamento corrente, la qualità della dieta e le misure psicologiche al basale tra i partecipanti con follow-up completo e quelli con dati mancanti al follow-up, utilizzando il test del chi-quadrato per dati categorici e i test t per le misure continue. Per testare le deviazioni dal missing at random (MAR), un’analisi di sensibilità ponderata utilizzando il Selection Model Approach è stata applicata ai principali risultati. In breve, una volta che i dati sono stati imputati in base a MAR (n = 5), le stime dei parametri di ogni set di dati imputati sono state riponderate per consentire ai dati di essere mancanti non a caso (MNAR). I valori costanti scelti utilizzati per aggiungere ai dati mancanti imputati per tenere conto di MNAR erano moltiplicazioni dell’errore standard (cioè 1,6) per il confronto degli esiti principali secondo le ipotesi MAR. Per valutare la robustezza dei nostri risultati, sono stati considerati diversi gradi di allontanamento dal MAR assumendo valori plausibili che vanno da 10*SE a -8*SE.