PDF-versio

Tutkimusartikkeli

N. Mahboobi,1 S. Esmaeili,1 S. Safari,2 P. Habibollahi,3 A. Dabbagh 4 ja S-M. Alavian 5

الهالوثان: كيف ينبغي استخدامه في بلدٍ نامٍ

نسترن محبوبي، سارا إسماعيلي، سعيد صفری، بيمان حبيب اللهی، علي دباغ، سيد مؤيد علويان

ABSTRACT Anestesia-ainetta halotaania käytetään edelleen laajalti kehitysmaissa, mukaan lukien Iranin islamilainen tasavalta, sen alhaisen hinnan vuoksi. Halotaanin aiheuttaman hepatiitin, joka on harvinainen komplikaatio, vuoksi se on korvattu muilla inhalaatioanesteeteilla länsimaissa; jotkut iranilaiset ammattilaiset ovat ehdottaneet, että Iranin islamilaisessa tasavallassa pitäisi tehdä samoin. Arvioimme tämän korvaamisen eri ulottuvuuksia kirjallisuuskatsauksen avulla arvioidaksemme halotaanin aiheuttaman hepatiitin esiintyvyyttä ja anestesia-aineiden kustannuksia maassa. Teimme myös kyselytutkimuksen 30 anestesiologian/gastroenterologian asiantuntijoille heidän näkemyksistään aiheesta. Tulokset osoittavat, että halotaanihepatiitin esiintyvyys Iranin islamilaisessa tasavallassa on hyvin pieni, ja se voitaisiin useimmiten välttää noudattamalla tiukasti ohjeita. Halotaanin täydellinen käytöstä poistaminen Iranin islamilaisessa tasavallassa ei ehkä ole tällä hetkellä tarkoituksenmukaista. Tarvitaan kattavia kustannusvaikuttavuustutkimuksia ennen kuin päätetään halotaanin täydellisestä korvaamisesta muilla anestesia-aineilla.

Mode d’utilisation de l’halothane dans un pays en développement

RESUMÉ L’utilisation de l’halothane en tant qu’agent anesthésique demeure très répandue dans les pays en développement, notamment en République islamique d’Iran, en raison de son faible coût. Halotaani voi aiheuttaa hepatiitin, ja vaikka se aiheuttaakin harvinaisen komplikaation, se on korvattu länsimaissa muilla inhalaatioanesteettisilla aineilla. Jotkut iranilaiset ammattilaiset ovat ehdottaneet, että Iranin islamilainen tasavalta tekisi samoin. Arvioimme tämän korvaamisen eri näkökohtia tarkastelemalla tieteellistä kirjallisuutta halotaanin aiheuttaman hepatiitin esiintyvyyden ja anestesia-aineiden kustannusten osalta maassa. Lähetimme myös lausuntokyselyn 30 anestesiologian ja gastroenterologian asiantuntijalle. Tulokset osoittavat, että halotaanin aiheuttaman hepatiitin esiintyvyys Iranin islamilaisessa tasavallassa on hyvin alhainen ja että halotaanin aiheuttama hepatiitti voitaisiin yleensä ehkäistä noudattamalla tiukasti ohjeita. Halotaanin täydellinen poistaminen maasta vaikuttaa tällä hetkellä epätarkoituksenmukaiselta. Tarvitaan kattavia kustannusvaikuttavuustutkimuksia ennen kuin päätetään sen täydellisestä korvaamisesta muilla anestesia-aineilla.

1Students’ Scientific Research Center (SSRC), Tehran University of Medical Sciences, Teheran, Iranin islamilainen tasavalta.

2Department of Anaesthesiology and Pain Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iranin islamilainen tasavalta.

3Gastroenterologian osasto, Teheranin lääketieteellinen yliopisto, Teheran, Iranin islamilainen tasavalta.

4Anestesiologian tutkimuskeskus, Shahid Beheshti -yliopisto, Teheran, Iranin islamilainen tasavalta

5Gastroenterologian osasto, Baqiyatallah-yliopisto, Teheran, Iranin islamilainen tasavalta (Kirjeenvaihto S-M. Alavian: Tämä sähköpostiosoite on suojattu spamboteilta. You need JavaScript enabled to view it )

Vastaanotettu: 14/03/10; hyväksytty: 23/06/10

EMHJ, 2012, 18 (2): 159-164

Esittely

Anestesia on vaikuttanut lääketieteen eri aloilla, erityisesti kirurgisissa toimenpiteissä, ja vuosien varrella on pyritty löytämään sopivin anestesia-aine. Halotaani, jota pidettiin suurena edistysaskeleena anestesiologian alalla, otettiin ensimmäisen kerran käyttöön vuonna 1956 . Metoksifluraani otettiin käyttöön vuonna 1960 ja sen jälkeen enfluraani , isofluraani , desfluraani ja sevofluraani .

Halotaanin eräät ominaisuudet, kuten inhalaatioanesteettien alhaisin hengityslamaava vaikutus ja vähäinen hengitystieärsytys, ovat erittäin toivottavia ja tekevät siitä sopivan anestesian induktioon, kun taas isofluraani ja desfluraani ärsyttävät hengitysteitä niin paljon, että niitä ei pitäisi käyttää anestesian induktioon . Halotaanilla tehtyjen anestesioiden jälkeen on kuitenkin raportoitu komplikaatioita, erityisesti halotaanin aiheuttamaa hepatiittia, ja sen käyttö on yleisesti ottaen lopetettu länsimaissa. Halotaania käytetään kuitenkin edelleen paljon kehitysmaissa, koska se on edullisin inhalaatioanesteetti ja sen alveolaarinen vähimmäispitoisuus (MAC) on alhaisempi kuin muiden inhalaatioanesteettien. Koska suurin osa maailman väestöstä asuu kehitysmaissa, halotaani on edelleen yleisimmin käytetty inhalaatioanestesia-aine kaikkialla maailmassa. Halotaania valmistetaan monissa maissa, ja yksi suurimmista tuottajista on Intia .

Kuten edellä mainittiin, hepatiitti on halotaanianestesian merkittävin komplikaatio, ja sitä on kahdenlaista. Tyyppi 1 on lievä hepatiitti, johon liittyy oireeton maksaentsyymien nousu, mutta tyyppi 2 ilmenee vakavana hepatotoksisuutena ja liittyy todennäköisemmin akuuttiin maksan vajaatoimintaan ja kuolemaan. Tämä vakava komplikaatio on kuitenkin suhteellisen harvinainen, ja sitä esiintyy 1 potilaalla 6 000:sta 1 35 000:een.

Kiistat halotaanihepatiitista alkoivat Iranin islamilaisessa tasavallassa vuonna 2006, kun useat asiantuntijat väittivät, että halotaania olisi pidettävä merkittävänä terveysuhkana . Tämän seurauksena terveys- ja lääketieteellisen koulutuksen ministeriön valvonnassa järjestettiin useita kokouksia, joissa gastroenterologian ja anestesiologian asiantuntijat arvioivat halotaanin käytön riskejä ja hyötyjä verrattuna muihin saatavilla oleviin inhalaatioanesteetteihin. He pyrkivät tekemään päätöksen siitä, pitäisikö halotaanin käyttöä jatkaa Iranin islamilaisessa tasavallassa, ja suosittelivat lisätutkimuksia (The National Healthcare Disparities Report) .

Koska lääkäreiden keskuudessa vallitsi huomattavia erimielisyyksiä halotaanihepatiitin esiintyvyydestä Iranin islamilaisessa tasavallassa, poliittisilta päättäjiltä kesti kolme vuotta selvittää, miten inhalaatioanestesia-aineita tulisi käyttää, ja he suosittelivat lisätutkimuksia ja kustannus-hyötyanalyysejä (The National Healthcare Disparities Report) . Ottaen huomioon altistumisen jälkeisen hepatiitin todennäköisyyden todettiin, että halotaania ei pitäisi käyttää potilailla, jotka ovat aiemmin altistuneet useaan otteeseen halotaanille, erityisesti jos oli näyttöä aiemmasta lievästä reaktiosta, herkistymisestä suvussa, liikalihavuudesta ja yli 50 vuoden iästä . Halotaanin aiheuttaman hepatiitin riskitekijöiksi on osoitettu useat altistukset, erityisesti < 6 viikon välein, anestesian jälkeinen keltaisuus tai kuume, lihavuus, keski-ikä, naissukupuoli, geneettinen alttius ja entsyymien indusoituminen alkoholin tai barbituraattien käytön seurauksena . Joidenkin näiden riskitekijöiden, kuten naissukupuolen, aikuisiän ja geneettisen alttiuden, vahvistamiseksi kehitettiin hiljattain halotaanihepatiitin hiirimalli, jonka tuloksena saatiin aikaan toistettavissa oleva vakava hepatiitti, jolla oli samanlaiset ominaisuudet kuin ihmisen halotaanihepatiitilla .

Vaikka riskitekijöihin kiinnittämällä huomiota voitaisiin pienentää halotaanin aiheuttaman hepatiitin riskiä, jotkut ammattilaiset ovat vaatineet, että halotaani on korvattava kokonaan muilla inhalaatioaineilla, kuten isofluraanilla, sevofluraanilla ja desfluraanilla. Koska tämän ongelman eri näkökohdista ei ole keskusteltu, pyrimme arvioimaan halotaanin poistoprosessin eri ulottuvuuksia Iranin islamilaisessa tasavallassa kirjallisuuskatsauksen ja kansallisen asiantuntijatutkimuksen avulla.

Menetelmät

Kirjallisuuskatsaus

Kirjallisuuskatsaus vuoteen 2009 asti tehtiin tärkeimpiin elektronisiin tietokantoihin, mukaan lukien Medline- (PubMed), Embase-, Scopus-, ISI-instituutti (Institute for Scientific Information, ISI), ja Cochrane library. Hauissa käytettiin useita ennalta määriteltyjä yhdistelmiä seuraavista hakusanoista ja MeSH-termeistä tai niiden vastineista: halotaani, hepatiitti, anestesia, inhalaatioanestesia, sevofluraani, desfluraani, isofluraani, enfluraani ja kustannukset. Vaikka ”Irania” ei käytetty hakusanana, mukaan otettiin kolme kansallista lääketieteen ja biotieteiden kirjallisuuden tietokantaa, kuten Scientific Information Database (SID), Iranmedex ja Magiran. Lopullinen otsikkoluettelo saatiin, ja 2 kirjoittajaa (N.M ja S.E) tarkisti tiivistelmät. Hyväksyttävät tutkimukset tunnistettiin sitten kriittisten arviointivälineiden avulla, ja niiden kokotekstit hankittiin. Lisäksi tukikelpoisten tutkimusten kirjallisuusluetteloista etsittiin muita asiaankuuluvia tutkimuksia. Mukaan otetut käsikirjoitukset olivat relevantteja tutkimuksia, jotka oli julkaistu kokonaisuudessaan englanniksi tai farsiksi. Lopullinen päätös niiden kelpoisuudesta tehtiin yksimielisesti.

Kyselytutkimus

Kyselytutkimus tehtiin myös 30 tunnustetulle anestesiologian ja gastroenterologian asiantuntijalle vuonna 2009, jotta saataisiin selville heidän näkemyksensä maahamme sopivimman inhalaatioanestesia-aineen tarvittavista ominaisuuksista. Kaikki rekrytoidut asiantuntijat olivat Teheranin lääketieteellisten yliopistojen (Tehran University of Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Iran University of Medical Sciences) professoreita ja Iranin anestesiologiyhdistyksen jäseniä, jotka suostuivat täyttämään kyselylomakkeemme.

Kyselylomakkeemme sisälsi 10 avointa kysymystä, joissa keskityttiin halotaanin, isofluraanin, sevofluraanin ja desfluraanin kustannuksiin ja komplikaatioihin suhteessa toisiinsa.

Lisäksi järjestettiin useita tapaamisia joidenkin kyselylomaketutkimukseen osallistuneiden asiantuntijoiden (jotka valittiin heidän kokemusvuosiensa perusteella) kanssa (yhteensä 10 tapaamista 17 asiantuntijan kanssa), joiden tarkoituksena oli selventää inhalaatioanesteettien käytön eri ulottuvuuksia, kuten niiden ominaisuuksia, kustannuksia ja komplikaatioita, ja löytää käytännön ratkaisuja.

Tulokset

Kirjallisuuskatsaus

Vaikka asiaankuuluvia tutkimuksia etsittiin perusteellisesti, ei löydetty yhtään satunnaistettua kliinistä tutkimusta (RCT), joka koskisi eri inhalaatioanesteettien käytön välisiä erilaisia taloudellisia ja kliinisiä kysymyksiä Iranin islamilaisessa tasavallassa; itse asiassa tällaista RCT:tä ei löytynyt muualtakaan. RCT-tutkimusten tekeminen eri anestesia-aineiden vertailemiseksi toisiinsa ei kuitenkaan välttämättä ole mahdollista eettisistä syistä. Näin ollen tarkasteltiin havainnointitutkimuksista saatua näyttöä, ja 21 artikkelia otettiin mukaan tarkasteluun. Merkityksellisin kansallinen tutkimus oli retrospektiivinen tapauskatsaus 59 halotaanihepatiittitapauksesta, jotka raportoitiin 12 vuoden aikana vuosina 1994-2006 seitsemästä iranilaisesta hepatiittikeskuksesta.

Inhalaatioanesteettien raportoituihin kustannuksiin saattavat vaikuttaa useat tekijät, kuten lääkkeiden kustannusten muuttuminen ajan mittaan lääketehtaiden välisen kilpailun seurauksena. Näin ollen inhalaatioanesteettien suorien ja välillisten kustannusten tarkka laskeminen voi olla vaikeaa . Lisäksi yhdessä keskuksessa tehdyistä tutkimuksista saatuja tuloksia ei voida yleistää edes saman maan muihin laitoksiin, koska niiden kustannukset vaihtelevat, kuten lääkkeiden hinnat tai henkilöstökustannukset . Samalla on osoitettu, että sellaiset tekijät kuin induktiomenetelmä, potilaan ominaisuudet, sairaalahoitoaika, takaisinottotarve kolmen kuukauden kuluessa kotiutuksesta ja teho-osastolle ottamisen tarve vaikuttavat kustannusarvioon .

Muiden inhalaatioanesteettien aiheuttaman anestesian jälkeisestä hepatiitista on myös raportoitu, vaikkakin se on harvinaista .

Taulukossa 1 on esitetty inhalaatiomyrkkyjen aiheuttamat kustannukset, jotka on raportoinut terveydenhuolto- ja sairaanhoito- ja lääkintäministeriön elintarvike- ja lääkintävartiointiosasto vuosina 2008 ja 2009. Hinnat ovat Iranin rialina ja Yhdysvaltain dollareina, ja ne osoittavat, että sevofluraani on paljon kalliimpaa kuin halotaani ja isofluraani.

Kyselytutkimus

Taulukossa 2 on yhteenveto professoreiden mielipiteistä, jotka koskevat Iranin islamilaiseen tasavaltaan sopivimman inhalaatioanestesia-aineen tarvitsemia ominaisuuksia.

Kaikki osallistuneet asiantuntijat pitivät halotaania halvimpana anestesia-aineena sen hinnan, alhaisen alveolaarisen minimipitoisuuden ja edullisempien höyrystimien vuoksi.

Kahdeksan asiantuntijaa uskoi, että desfluraanin ja sevofluraanin aiheuttama nopea toipuminen anestesiasta voi johtaa lyhyempiin sairaalahoitojaksoihin, mikä saattaa pienentää lopullisia kustannuksia. Toisaalta komplikaatiot, kuten hypertermia ja hepatiitti, joita esiintyy useammin halotaanianestesian jälkeen, voivat aiheuttaa suurempia kustannuksia terveydenhuoltojärjestelmälle.

Kymmenen asiantuntijaa totesi, että halotaanin korvaaminen muilla inhalaatioanesteeteilla ei voi täysin poistaa hepatiitin riskiä ja siitä aiheutuvia kustannuksia.

Kun professoreita pyydettiin valitsemaan sopivin vaihtoehto Iranin islamilaisessa tasavallassa, suurin osa heistä (23) ehdotti, että olisi ihanteellista varustaa kaikki leikkaussalit laajalla valikoimalla inhalaatioanesteetteja ja antaa anestesiologeille mahdollisuus valita vaihtoehdoista olosuhteiden mukaan.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa arvioitiin Iranin islamilaisessa tasavallassa tehtyä päätöstä poistaa halotaani ja korvata se muilla inhalaatioanesteeteilla, kuten isofluraanilla, sevofluraanilla ja desfluraanilla. Tuloksemme osoittivat, että Iranin islamilaisessa tasavallassa ei ole tehty yhtään kliinistä tutkimusta tai prospektiivista tutkimusta inhalaatioanesteeteista ja erityisesti niiden kustannuksista. Lisäksi muissa maissa tehtyjä tutkimuksia ei voida yleistää maahamme niiden ilmeisten erojen vuoksi, esimerkiksi talouskehityksen suurten erojen vuoksi.

Halotaanihepatiitin vuosittainen ilmaantuvuus Iranin islamilaisessa tasavallassa arvioitiin hyvin vähäiseksi, kuten todettiin retrospektiivisessä tapauskatsauksessa, jossa tunnistettiin 59 tapausta 12 vuoden aikana, kuolleisuus 12,2 % eikä maksansiirtoja tehty . Toisaalta suurin osa näistä 59 ilmoitetusta tapauksesta olisi voitu välttää noudattamalla tiukasti vakiintuneita ohjeita. Esimerkiksi 10 potilasta sai halotaania, vaikka heillä oli aiemmin ollut halotaanin jälkireaktio, joka on vasta-aihe halotaanin käytölle .

Vaikka Iranin islamilaisessa tasavallassa raportoitujen halotaanihepatiittitapausten vähäinen määrä voi johtua rekisterijärjestelmän puutteista, joiden vuoksi kaikkia halotaanihepatiittitapauksia ei kirjata, se voi selittyä myös halotaanihepatiitin suhteellisen vähäisellä esiintyvyydellä tässä maassa. Tämä väite vahvistuu, kun otetaan huomioon Iranin islamilaisessa tasavallassa vuosittain tehtävien leikkausten suuri määrä. Vaikka tarkkaa arviota ei olekaan, noin miljoona potilasta leikataan vuosittain, ja terveysministeriön ja Shahid Beheshti University of Medical Sciencesin anestesiaosaston tilastojen mukaan 90-95 prosenttia niistä tehdään yleisanestesiassa (The National Healthcare Disparities Report). Lisäksi on osoitettu, että Iranin islamilaisessa tasavallassa yli 80 prosenttia sairaaloista käyttää halotaania. Näin ollen neljän tapauksen vuotuisen esiintyvyyden perusteella Iranin islamilaisessa tasavallassa odotetaan esiintyvän vuosittain vähintään 44 halotaanityypin 2 hepatiittitapausta, kun taas aiemmissa artikkeleissa on raportoitu paljon vähemmän (The Iranian National Healthcare Report, 2001). Poliittisten päättäjien olisi pidettävä mielessä tämä pieni määrä sekä huomattavat kustannukset, joita terveydenhuoltojärjestelmälle aiheutuisi halotaanin korvaamisesta muilla aineilla.

On myös otettava huomioon, että hepatiittia voi esiintyä muiden inhalaatioanesteettien antamisen jälkeen. Näin ollen on epätodennäköistä, että anestesian jälkeisen todennäköisen hepatiitin hoitokustannuksia voidaan kokonaan poistaa korvaamalla halotaani muilla inhalaatioaineilla.

Laatikko 1 Vasta-aiheet ja varotoimet halotaanin käytölle

Vasta-aiheet

Historiaa halotaanille altistumisen jälkeisestä reaktiosta

Historiaa toistuvasta altistumisesta

Positiivinen perhehistoria altistumisen jälkeisestä reaktiosta tai halotaanin aiheuttamasta hepatiitista

Korkean riskin potilaat: Halotaania ei suositella potilaille, joilla on ≥ 2 näistä riskitekijöistä

Naissukupuoli

≥ 40 vuoden ikä

Ylipaino (painoindeksi ≥ 28 kg/m2)

Historiaa maksaentsyymiä indusoivien lääkkeiden käytöstä (esim.esim. fenobarbitaali)

Kyselyyn osallistuneiden asiantuntijoiden mielipiteiden analyysi osoitti, että halotaanin täydellisestä poistamisesta on edelleen kiistaa asiantuntijoiden keskuudessa. Suurin osa asiantuntijoista oli yhtä mieltä siitä, että halotaanin täydellinen poisjättäminen aiheuttaisi terveydenhuoltojärjestelmälle valtavia kustannuksia.

Todellisuudessa halotaanin täydellinen poisjättäminen Iranin islamilaisessa tasavallassa ei ole käytännössä mahdollista, koska tätä lääkettä on laajalti jaossa lähes kaikissa maamme leikkaussaleissa, vuosittain suoritettavien operaatioiden suuri määrä, uusien anestesia-aineiden riittämätön vakuutusturva sekä halotaanihepatiitin vähäinen esiintyvyys maassa. Väitämme, että Iranin islamilaisessa tasavallassa olisi tarjottava kaikkia saatavilla olevia inhalaatioaineita, ja niitä olisi käytettävä asianmukaisesti ohjeiden mukaisesti. Lopuksi suosittelemme kollegoillemme, että halotaania ei käytettäisi vasta-aiheisissa tapauksissa (laatikko 1). Iranin gastroenterologian ja hepatologian yhdistys on määritellyt nämä vasta-aiheet, ja kannatamme voimakkaasti kansallisen rekisteritietokannan käyttöönottoa kaikista uusista halotaanin aiheuttamien hepatiittitapausten tapauksista jatkopäätöksentekoa varten.

Tämän kysymyksen lisäämiseksi olisi tehtävä perusteellinen kustannusvaikuttavuusanalyysi halotaanin poisjättämisestä Iranin islamilaisesta tasavallasta ottaen huomioon asian eettiset ulottuvuudet. Voitaisiin harkita mahdollisuutta selittää potilaille inhalaatioanesteettien ominaisuudet ja kustannukset ja antaa heidän valita käytettävissä olevista vaihtoehdoista.

1. Johnstone M. The human cardiovascular response to fluothane anaesthesia. 1956. British Journal of Anaesthesia, 1998, 80:396-405, keskustelu 395.
2. Whalen FX, Bacon DR, Smith HM. Inhaloitavat anestesia-aineet: historiallinen katsaus. Best Practice & Research. Clinical Anaesthesiology, 2005, 19:323-330.
3. Black GW, Clarke RS. Hiljattain käyttöönotetut anestesialääkkeet. International Anesthesiology Clinics, 1971, 9:171-196.
4. Stevens WC. Uudet halogenoidut anestesia-aineet: Enfluraani ja isofluraani. California Medicine, 1972, 117:47.
5. Eger EI 2nd. I-653:n jakautumiskertoimet ihmisveressä, suolaliuoksessa ja oliiviöljyssä. Anesthesia and Analgesia, 1987, 66:971-973.
6. Wallin RF et al. Sevoflurane: a new inhalational anesthetic agent. Anesthesia and Analgesia, 1975, 54:758-766.
7. Harper NJ. Inhalaatioanesteetit. Anaesthesia and Intensive Care Medicine, 2004, 5:278-282.
8. Voigt MD et al. Halothane hepatitis in a South African population–frequency and the influence of gender and ethnicity. South African Medical Journal, 1997, 87:882-885.
9. Otedo AE. Halotaanin aiheuttama hepatiitti: tapausselostus. East African Medical Journal, 2004, 81:538-539.
10. Eghtesadi-Araghi P et al. Halothane hepatitis in Iran: a review of 59 cases. World Journal of Gastroenterology, 2008, 14:5322-5326.
11. Kumar GP, Bhat VJ, Sowdi V. Fulminant hepatic failure following halothane anaesthesia. Journal of Clinical Forensic Medicine, 2005, 12:271-273.
12. Mitä aineita on saatavilla? Pharmacology, 2000, 11 (http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u11/u1115_02.htm viitattu 1.11.2011).
13. Dabbagh A, Rajaei S. Halothane: Is there still any place for using the gas as anesthetic? Hepatitis Monthly,. 2011, 11(7):511-512..
14. Ray DC, Drummond GB. Halotaanihepatiitti. British Journal of Anaesthesia, 1991, 67:84-99.
15. Fallahian F. Halothane Induced Hepatitis (CME). Shiraz E Medical Journal, 2009, 10(4):209-220.
16. Perlata R et al. Halothane hepatotoxicity. (http://emedicine.medscape.com/article/166232-overview, viitattu 2.11.2011).
17. Dugan CM et al. A mouse model of severe halothane hepatitis based on human risk factors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010, 333:364-372.
18. EurasiaHealth Knowledge Network. Health Resources Digest. Joulukuu 2006. Critical Appraisal Tools (http://www.eurasiahealth.org/attaches/99150/digest_Dec06_eng.pdf, viitattu 14.12.2011).
19. Smith I et al. A multicentre comparison of the costs of anaesthesia with sevoflurane or propofol. British Journal of Anaesthesia, 1999, 83:564-570.
20. Lin CY, Wong CS, Wu CT. Kolmen anestesiaohjelman kustannusanalyysi auditiivisen evokoidun potentiaalin seurannassa gynekologisessa laparoskooppisessa kirurgiassa. Acta Anaesthesiologica Taiwanica, 2008. 46(1):53; author reply 53-4.
21. Schuster M et al. A retrospective comparison of costs for regional and general anesthesia techniques. Anesthesia and Analgesia, 2005, 100:786-794.
22. Jackson T, Myles PS. Osa II: episodin kokonaiskustannukset satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa neljän anestesiamenetelmän tehokkuudesta. Anesthesia and Analgesia, 2000, 91:1170-1175.
23. Martin JL et al. Hepatotoxicity after desflurane anesthesia. Anesthesiology, 1995, 83:1125-1129.
24. Lehmann A et al. Tapausselostus: fataali maksan vajaatoiminta aorttaläpän vaihdon ja sevofluraanialtistuksen jälkeen. Canadian Journal of Anaesthesia, 2007, 54:917-921.
25. Carrigan TW, Straughen WJ. Raportti maksanekroosista ja kuolemasta isofluraanianestesian jälkeen. Anesthesiology, 1987, 67:581-583.