VAROITUKSET JA VAROTOIMENPITEET
Arteriaaliset oklusiiviset tapahtumat (AOE): Potilailla, jotka saivat ICLUSIGia OPTIC- ja PACE-ohjelmissa, on esiintynyt AOE:itä, mukaan lukien kuolemantapauksia. Näitä olivat sydän- ja verisuonitapahtumat, aivoverisuonitapahtumat ja perifeeriset verisuonitapahtumat. AOE:iden esiintyvyys OPTIC:ssä (45 mg → 15 mg) oli 13 % 94 potilaasta; 5 %:lla esiintyi asteen 3 tai 4 tapahtumia. PACE:ssa AOE:iden esiintyvyys oli 26 % 449 potilaasta; 14 %:lla oli asteen 3 tai 4 tapahtumia. Kuolemaan johtaneita AOE:itä esiintyi 2,1 %:lla OPTIC-potilaista ja 2 %:lla PACE-potilaista. Joillakin PACE-ohjelman potilailla esiintyi toistuvia tai useita paikkoja käsittäviä verisuonitukoksia. Näitä tapahtumia esiintyi sekä potilailla, joilla oli kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, että potilailla, joilla ei ollut kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, mukaan lukien 50-vuotiaat tai nuoremmat potilaat. Yleisimmät riskitekijät, jotka liittyivät näihin tapahtumiin PACE-ohjelmassa, olivat verenpainetauti, hyperkolesterolemia ja muu kuin iskeeminen sydänsairaus. OPTIC:ssä ja PACE:ssa AOE:t olivat yleisempiä iän kasvaessa.
OPTIC:ssä potilaat, joilla oli hallitsematon verenpainetauti tai diabetes, ja potilaat, joilla oli kliinisesti merkittävä, hallitsematon tai aktiivinen sydän- ja verisuonitauti, jätettiin pois. PACE:ssa suljettiin pois potilaat, joilla oli hallitsematon hypertriglyseridemia, ja potilaat, joilla oli kliinisesti merkittävä tai aktiivinen sydän- ja verisuonitauti ICLUSIGin ensimmäistä annosta edeltäneiden 3 kuukauden aikana. Harkitse, onko ICLUSIGin hyötyjen odotettavissa olevan riskejä suuremmat.
Monitoroi AOE:n merkkejä. Keskeytä, jatka sitten samalla tai pienemmällä annoksella tai lopeta ICLUSIG-valmisteen käyttö toistumisen/vaikeuden perusteella. Harkitse hyöty-riski-suhdetta ICLUSIG-valmisteen uudelleen aloittamista koskevan päätöksen ohjaamiseksi.
Venoottiset tromboemboliset tapahtumat (VTE): ICLUSIGia saaneilla potilailla on esiintynyt vakavia tai vakavia VTE:itä. PACE-ohjelmassa VTE:tä esiintyi 6 %:lla 449 potilaasta, mukaan lukien vakavia tai vaikeita (asteen 3 tai 4) VTE:tä 5,8 %:lla potilaista. VTE:t sisälsivät syvän laskimotromboosin, keuhkoembolian, pinnallisen tromboflebiitin, verkkokalvon laskimotukoksen ja verkkokalvon laskimotromboosin, johon liittyi näön menetys. Esiintyvyys oli suurempi potilailla, joilla oli Ph+ ALL (9 % 32 potilaasta) ja BP-CML (10 % 62 potilaasta). Yhdellä 94:stä OPTIC-potilaasta ilmeni VTE (asteen 1 verkkokalvon laskimotukos). VTE:n merkkejä on seurattava. Keskeytä, jatka sitten samalla tai pienemmällä annoksella tai lopeta ICLUSIG-valmisteen käyttö uusiutumisen/vaikeuden perusteella.
Sydämen vajaatoiminta: ICLUSIGia saaneilla potilailla on esiintynyt kuolemaan johtaneita, vakavia tai vakavia sydämen vajaatoimintatapahtumia. PACE-ohjelmassa sydämen vajaatoimintaa esiintyi 9 %:lla 449 potilaasta; 7 %:lla esiintyi vakavaa tai vakavaa (aste 3 tai korkeampi) sydämen vajaatoimintaa. Sydämen vajaatoimintaa esiintyi 12 %:lla 94:stä OPTIC-potilaasta; 1,1 %:lla esiintyi vakavaa tai vakavaa (aste 3 tai 4). PACE-ohjelmassa yleisimmin raportoidut sydämen vajaatoimintatapahtumat (≥ 2 %) olivat kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (3,1 %), pienentynyt ejektiofraktio (2,9 %) ja sydämen vajaatoiminta (2 %). OPTIC:ssä yleisimmin raportoidut sydämen vajaatoimintatapahtumat (>1 potilas kukin) olivat vasemman kammion hypertrofia (2,1 %) ja BNP:n nousu (2,1 %). Seuraa potilaita sydämen vajaatoimintaan viittaavien merkkien tai oireiden varalta ja hoida sydämen vajaatoimintaa kliinisen tarpeen mukaan. Keskeytä, jatka sitten pienemmällä annoksella tai lopeta ICLUSIG-hoito uuden tai pahenevan sydämen vajaatoiminnan yhteydessä.
Hepatotoksisuus: ICLUSIG voi aiheuttaa maksatoksisuutta, mukaan lukien maksan vajaatoiminta ja kuolema. Kuolemaan johtanut fulminantti maksan vajaatoiminta ilmeni 3 potilaalla, ja yhdellä näistä potilaista maksan vajaatoiminta ilmeni 1 viikon kuluessa ICLUSIGin aloittamisesta. Nämä kuolemaan johtaneet tapaukset esiintyivät BP-CML- tai Ph+ ALL-potilailla. Maksatoksisuutta esiintyi 25 prosentilla 94:stä OPTIC-potilaasta ja 32 prosentilla 449:stä PACE-potilaasta. Asteen 3 tai 4 hepatotoksisuutta esiintyi OPTIC:ssä (6 % 94 potilaasta) ja PACE:ssa (13 % 449 potilaasta). Yleisimmät hepatotoksiset tapahtumat olivat ALT-, AST-, GGT-, bilirubiini- ja alkalisen fosfataasin nousu. Seuraa maksan toimintakokeita lähtötilanteessa ja sen jälkeen vähintään kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Keskeytä, jatka sitten pienemmällä annoksella tai lopeta ICLUSIG-hoito uusiutumisen/vaikeuden perusteella.
Hypertensio: ICLUSIGia saaneilla potilailla on esiintynyt vakavaa tai vaikeaa hypertensiota, mukaan lukien hypertensiivinen kriisi. Potilaat saattavat tarvita kiireellistä kliinistä hoitoa sekavuuteen, päänsärkyyn, rintakipuun tai hengenahdistukseen liittyvän hypertension vuoksi. Seuraa verenpainetta lähtötilanteessa ja kliinisen tarpeen mukaan ja hoida verenpainetautia kliinisen tarpeen mukaan. Keskeytä, pienennä annosta tai lopeta ICLUSIG, jos verenpainetauti ei ole hallinnassa. Jos kyseessä on merkittävästi paheneva, labiili tai hoitoresistentti hypertensio, keskeytä ICLUSIG ja harkitse munuaisvaltimon ahtauman arviointia.
Pankreatiitti: ICLUSIGia saaneilla potilailla on esiintynyt vakavaa tai vaikeaa haimatulehdusta. Myös lipaasin ja amylaasin kohoamista on esiintynyt. Suurimmassa osassa tapauksista, jotka johtivat annoksen muuttamiseen tai hoidon lopettamiseen, haimatulehdus parani 2 viikon kuluessa. Seerumin lipaasia on seurattava 2 viikon välein ensimmäisten 2 kuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Harkitse seerumin lipaasin lisäseurantaa potilailla, joilla on aiemmin ollut haimatulehdus tai alkoholin väärinkäyttöä. Keskeytä ICLUSIG-hoito ja jatka sitä sitten samalla tai pienemmällä annoksella tai lopeta ICLUSIG-hoito vaikeusasteen mukaan. Arvioi haimatulehdus, jos lipaasin nousuun liittyy vatsaoireita.
Lisääntynyt toksisuus vastadiagnosoidussa kroonisen vaiheen CML:ssä: Prospektiivisessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa vastadiagnosoitujen CP-CML-potilaiden ensilinjan hoidossa ICLUSIG 45 mg kerran vuorokaudessa lisäsi vakavien haittavaikutusten riskin 2-kertaiseksi verrattuna imatinibin 400 mg:aan kerran vuorokaudessa. Hoitoaltistuksen mediaani oli alle 6 kuukautta. Tutkimus keskeytettiin turvallisuuden vuoksi. Valtimo- ja laskimotromboosia ja tukoksia esiintyi vähintään kaksi kertaa useammin ICLUSIG-hoidossa kuin imatinibihoidossa. Imatinibia saaneisiin potilaisiin verrattuna ICLUSIG-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi useammin myelosuppressiota, haimatulehdusta, maksatoksisuutta, sydämen vajaatoimintaa, verenpainetautia sekä ihon ja ihonalaisen kudoksen häiriöitä. ICLUSIG ei ole tarkoitettu eikä sitä suositella äskettäin diagnosoitua CP-CML:ää sairastavien potilaiden hoitoon.
Neuropatia: Perifeeristä ja kallon neuropatiaa esiintyi potilailla OPTIC- ja PACE-ohjelmissa. Osa näistä tapahtumista PACE:ssa oli asteen 3 tai 4. Seuraa potilaita neuropatian oireiden, kuten hypoestesian, hyperestesian, parestesian, epämukavuuden, polttavan tunteen, neuropaattisen kivun tai heikkouden varalta. Keskeytä, jatka sitten samalla tai pienemmällä annoksella tai lopeta ICLUSIG-hoito toistumisen/vaikeuden perusteella.
Silmätoksisuus: ICLUSIG-hoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt vakavaa tai vakavaa silmätoksisuutta, joka on johtanut sokeuteen tai näön hämärtymiseen. Yleisimmät OPTIC- ja PACE-ohjelmissa esiintyneet silmätoksisuudet olivat silmien kuivuminen, näön hämärtyminen ja silmäkipu. Verkkokalvon toksisuuksia olivat ikään liittyvä makulan rappeutuminen, makulaturvotus, verkkokalvon laskimotukos, verkkokalvon verenvuoto ja lasiaisen kelluvuus. Suorita kattavat silmätutkimukset lähtötilanteessa ja säännöllisesti hoidon aikana.
Verenvuoto: ICLUSIGia saaneilla potilailla on esiintynyt kuolemaan johtaneita ja vakavia verenvuototapahtumia. Kuolemaan johtaneita verenvuotoja esiintyi PACE-ohjelmassa ja vakavia verenvuotoja esiintyi OPTIC- ja PACE-ohjelmissa. Vakavien verenvuototapahtumien esiintyvyys oli suurempi potilailla, joilla oli AP-CML, BP-CML ja Ph+ ALL. Ruoansulatuskanavan verenvuoto ja subduraalihematooma olivat yleisimmin raportoidut vakavat verenvuodot. Tapahtumia esiintyi usein potilailla, joilla oli asteen 4 trombosytopenia. Seuraa verenvuotojen varalta ja hoida potilaita kliinisen tarpeen mukaan. Keskeytä, jatka sitten samalla tai pienemmällä annoksella tai lopeta ICLUSIG-valmisteen käyttö toistumisen/vaikeuden perusteella.
Nesteen kertyminen: ICLUSIGia saaneilla potilailla on esiintynyt kuolemaan johtaneita ja vakavia nesteen kertymistä aiheuttavia tapahtumia. PACE-ohjelmassa yksi aivoturvotus johti kuolemaan, ja vakaviin tapahtumiin kuului keuhkopussineste, sydänpussineste ja angioedeema. Tarkkaile nesteen kertymistä ja hoida potilaita kliinisten ohjeiden mukaan. Keskeytä ja jatka sitten ICLUSIG-hoitoa samalla tai pienemmällä annoksella tai lopeta ICLUSIG-hoito uusiutumisen/vaikeuden perusteella.
Sydämen rytmihäiriöt: Sydämen rytmihäiriöitä, mukaan lukien kammio- ja eteisperäisiä rytmihäiriöitä, esiintyi OPTIC- ja PACE-potilailla. Joillakin potilailla tapahtumat olivat vakavia tai vakavia (aste 3 tai 4) ja johtivat sairaalahoitoon. Seuraa hitaaseen sykkeeseen viittaavia merkkejä ja oireita (pyörtyminen, huimaus) tai nopeaa sykettä (rintakipu, sydämentykytys tai huimaus) ja hoida potilaita kliinisten ohjeiden mukaan. Keskeytä, jatka sitten samalla tai pienemmällä annoksella tai lopeta ICLUSIG-hoito uusiutumisen/vaikeuden perusteella.
Myelosuppressio: OPTIC- ja PACE-potilailla esiintyi asteen 3 tai 4 neutropenia-, trombosytopenia- ja anemiatapahtumia. Myelosuppression esiintyvyys oli suurempi AP-CML-, BP-CML- ja Ph+ ALL-potilailla kuin CP-CML-potilailla. Täydelliset verenkuvat on otettava 2 viikon välein ensimmäisten 3 kuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Jos ANC alle 1 x 109/L tai verihiutaleet alle 50 x 109/L, keskeytä ICLUSIG, kunnes ANC on vähintään 1,5 x 109/L ja verihiutaleet vähintään 75 x 109/L, ja jatka sitten samalla tai pienennetyllä annoksella.
Tuumorilyysisyndrooma (TLS): Vakavaa TLS:ää raportoitiin ICLUSIG-hoitoa saaneilla potilailla OPTIC- ja PACE-ohjelmissa. Huolehdi riittävästä nesteytyksestä ja hoida korkeat virtsahappopitoisuudet ennen ICLUSIG-valmisteen aloittamista.
Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS): ICLUSIG-valmistetta saaneilla potilailla on raportoitu RPLS:ää (tunnetaan myös nimellä Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). Neurologisten merkkien ja oireiden ohella voi esiintyä verenpainetautia. Diagnoosi tehdään aivojen magneettikuvauksessa (MRI) tehtyjen tukevien löydösten perusteella. Keskeytä ICLUSIG-hoito, kunnes se on hävinnyt. ICLUSIG-hoidon jatkamisen turvallisuutta potilailla RPLS:n hävitessä ei tunneta.
Haitan paranemisen heikkeneminen ja ruoansulatuskanavan perforaatio: ICLUSIGia saaneilla potilailla esiintyi haavan paranemisen heikkenemistä. Pidätä ICLUSIG vähintään 1 viikko ennen elektiivistä leikkausta. Ei saa antaa vähintään 2 viikkoon suuren leikkauksen jälkeen ja kunnes haava on parantunut riittävästi. ICLUSIG-hoidon jatkamisen turvallisuutta haavan paranemiskomplikaatioiden korjaantumisen jälkeen ei ole varmistettu. ICLUSIGia saaneilla potilailla esiintyi ruoansulatuskanavan perforaatiota tai fisteliä. Lopullinen lopettaminen potilailla, joilla on maha-suolikanavan perforaatio.
Embryo-sikiötoksisuus: Vaikutusmekanisminsa ja eläinkokeiden tulosten perusteella ICLUSIG voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa haitallisia kehitysvaikutuksia esiintyi altistuksissa, jotka olivat pienempiä kuin ihmisen altistukset suositellulla ihmisannoksella. Neuvo raskaana olevia naisia sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta riskistä. Neuvo lisääntymiskykyisiä naisia käyttämään tehokasta ehkäisyä ICLUSIG-hoidon aikana ja 3 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen.