5.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Vaikutusmekanismi.
Traneksaamihappo on kilpaileva plasminogeenin aktivaation estäjä ja paljon suuremmissa pitoisuuksissa ei-kilpaileva plasmiinin estäjä, mikä viittaa siihen, että traneksaamihappo vaikuttaa fibrinolyyttiseen prosessiin samalla tavalla kuin aminokaproiinihappo. Traneksaamihappo on noin 10 kertaa tehokkaampi in vitro kuin aminokapronihappo.
Traneksaamihappo sitoutuu aminokapronihappoa voimakkaammin sekä plasminogeenimolekyylin vahvoihin että heikkoihin kohtiin suhteessa, joka vastaa yhdisteiden tehoeroa.
Traneksaamihappo pitoisuutena 1 mg/ml ei aggregaatoi verihiutaleita in vitro. Traneksaamihappo pitoisuuksina enintään 10 mg/ml verta ei vaikuta verihiutaleiden määrään, hyytymisaikaan tai eri hyytymistekijöihin kokoveressä tai sitratussa veressä normaaleilla henkilöillä. Toisaalta traneksaamihappo pitoisuuksina 1 mg/ml ja 10 mg/ml verta pidentää trombiiniaikaa.
Kliiniset farmakodynamiikkatiedot, joissa tutkittiin traneksaamihapon in vivo -vaikutusta protromboottisiin ja fibrinolyyttisiin tekijöihin, osoittivat samankaltaisia muutoksia antitrombiini- (ATIII ja TAT) ja antiplasmiinikompleksien (α2-PI ja α2-PIP) muutoksessa traneksaamihappoa saaneilla potilailla ja lumelääkkeellä sydämenleikkauksen yhteydessä. Yhdessä polven totaaliproteesileikkaukseen liittyvässä tutkimuksessa PF1- ja 2-hyytymistekijäpitoisuudet nousivat samankaltaisesti sekä traneksaamihappoa saaneilla että lumelääkettä saaneilla potilailla.
D-Dimer-pitoisuudet olivat merkittävästi alhaisemmat traneksaamihappoa saaneilla potilailla leikkauksen aikana ja jopa 24 tuntia leikkauksen jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen. Fibriinin pilkkoutumistuotteet (FSP) lisääntyivät merkittävästi lumelääkettä saaneilla potilailla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että traneksaamihappo estää fibrinolyysiä verrattuna ei-aktiivisiin kontrolleihin sydänkirurgiassa. Yhdessä polven tekonivelleikkaukseen liittyvässä tutkimuksessa ei ollut näyttöä perifeerisen veren fibrinolyysin estymisestä traneksaamihappoa saaneilla tai lumelääkettä saaneilla potilailla. Tranksamihappoa saaneilla potilailla oli kuitenkin näyttöä haavan veren fibrinolyysin estymisestä lumelääkkeeseen verrattuna.
Kliiniset tutkimukset.
Tranksamihapon teho aikuisten sydänkirurgiassa, polven ja lonkan totaalisessa tekonivelleikkauksessa sekä lasten sydänkirurgiassa todettiin julkaistujen, satunnaistettujen, lumelääkkeellä tai ei-aktiivisilla kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen meta-analyysin avulla. Meta-analyyseissä käytetyt lopputulosmittarit kaikkien kirurgisten toimenpiteiden osalta olivat leikkauksen jälkeisen keskimääräisen verenhukan väheneminen (ensisijainen lopputulos) ja veren tai verituotteiden verensiirron riskin väheneminen (toissijainen lopputulos) kontrolliryhmään verrattuna. Ensisijaisen lopputuloksen vaikutusta koskevat arviot ilmaistaan keskimääräisenä erona leikkauksen jälkeisessä verenhukassa (ml) hoitoryhmien välillä sekä säästöinä verenhukassa (%). Säästö verenhukassa määritellään prosentuaalisena erona kontrolliryhmän verenhukan ja traneksaamihapporyhmän verenhukan välillä.
Meta-analyysit traneksaamihapon tehon määrittämiseksi tehtiin ryhmittelemällä potilaat kokonaisannosvälin sekä keskimääräisen verenhukan mukaan verrattuna ei-aktiiviseen kontrolliryhmään. ”Kontrollilla” tai ”kontrolliryhmällä” tarkoitetaan potilaita, jotka saivat suolaliuosplaseboa, tai potilaita, jotka eivät saaneet mitään antifibrinolyyttistä hoitoa.
Tutkimukset ryhmiteltiin neljään annosluokkaan annetun kokonaisannoksen perusteella: < 20 mg/kg, 20-50 mg/kg, 51-100 mg/kg ja > 100 mg/kg. Verenhäviöryhmät olivat meta-analyyseissä < 300 ml, 300-600 ml, 601-900 ml ja > 900 ml. Keskimääräinen verenhukka verrattuna kontrolliryhmään oli taustalla olevan kirurgisen riskin sijaismittari. Kokonaisannoksen mukainen heterogeenisuus oli merkittävää, koska yhdistetyissä tutkimuksissa käytetyt annokset ja annosteluohjelmat vaihtelivat. Verenhäviöluokkien mukainen alaryhmittely vähensi tai minimoi heterogeenisuutta, joka johtui monimutkaisuudeltaan huomattavan erilaisten kirurgisten toimenpiteiden yhdistämisestä sekä eroista potilaiden postoperatiivisessa hoidossa.
Aikuisten sydänkirurgia.
Vertaisarvioidussa kirjallisuudessa 53:ssa prospektiivisessa, satunnaistetussa ja kontrolloidussa (lumelääkkeellä tai ilman antifibrinolyyttistä hoitoa) vertailukirjallisuuteen sisältyvässä tutkimuksessa käsiteltiin traneksaamihappoa 2112:ta aikuista sydänpotilasta. Näistä 53 tutkimuksesta 37 oli lumelääkekontrolloituja tutkimuksia. Kaikissa näissä 37 tutkimuksessa ilmoitettiin keskiarvo ja keskihajonta tai luottamusväli, mikä mahdollisti tulosten yhdistämisen meta-analyysia varten. Näissä 37 tutkimuksessa oli 1525 traneksaamihappoa saanutta potilasta ja 1480 potilasta kontrolliryhmässä.
Tutkimusten potilaiden keski-ikä vaihteli 44 ja 75 vuoden välillä. Niissä 33 tutkimuksessa, joissa ilmoitettiin potilaiden sukupuolijakauma, 69 % oli miehiä ja 31 % naisia. Näiden potilaiden yleisimmin käyttämät lääkkeet olivat β-salpaajat tai kalsiumkanavan salpaajat, aspiriini ja tulehduskipulääkkeet. Aspiriinia, tulehduskipulääkkeitä ja veren hyytymistä estäviä lääkkeitä lukuun ottamatta lääkkeiden käyttöä ennen leikkausta kuvattiin tutkimuksissa niukasti.
Erilaisten kirurgisten toimenpiteiden prosentuaalinen jakauma oli 70 % sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), 16 % läpän vaihto, 5 % CABG ja läpän vaihto, ja 9 % koostui seuraavista: toistuva CABG, toistuva läpänvaihto, eteisleikkaus tai aortan dissekaatio tai aneurysma.
Kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus oli samanlainen kaikissa tutkimuksissa, ja potilaat heparinoitiin niin, että aktivoitu hyytymisaika (ACT) oli > 400 tai 480 sekuntia leikkauksen aikana, ja se peruutettiin protamiinilla rintakehän sulkemisen jälkeen. CPB oli lievästi hypoterminen (noin 32 °C) lukuun ottamatta niitä tutkimuksia, joiden tarkoituksena oli tutkia normotermisen perfuusion vaikutusta leikkauksen jälkeiseen verenhukkaan ja verihiutaleiden säilymiseen. CPB-ajat ilmoitettiin yleensä tutkimuksissa, ja ne vaihtelivat 1-2 tunnin välillä.
Traneksaamihapon vaikutuksesta postoperatiiviseen verenhukkaan sydänleikkauksissa oli kaksi meta-analyysiä (”duplicates removed” ja ”duplicates included”). Jäljempänä esitetyt tulokset traneksaamihapon ja plasebokontrollin välisistä vertailuista ovat ”duplikaatit poistettu” -meta-analyysin tuloksia. Tulokset olivat samankaltaiset ”duplikaatit poistettu” ja ”duplikaatit sisällytetty” -analyyseissä, mikä viittaa siihen, että ”duplikaatit sisällytetty” -meta-analyysissä ei esiintynyt merkittävää harhaa, joka johtui samojen kontrollitietojen toistuvasta sisällyttämisestä.
Traneksaamihapon annoksilla, jotka vaihtelivat välillä 18-188 mg/kg kokonaisannos, leikkauksen jälkeinen verenhukka väheni 240 ml:lla kontrolliin verrattuna. Ryhmässä, jossa kokonaisannos oli 20-50 mg/kg, leikkauksen jälkeinen verenhukka väheni 225 ml kontrolliin verrattuna. Kokonaisannoksen 20-50 mg/kg ja kokonaisannoksen 18-188 mg/kg tehokkuuden samankaltaisuus johti siihen, että aikuisten sydänkirurgiassa suositeltu kokonaisannos on 24 mg/kg (perustuen 2 tunnin kirurgiseen toimenpiteeseen). Tämä oli myös yleisimmin käytetty annos julkaistussa kirjallisuudessa: < 20 mg/kg (377 potilasta 1525 potilaasta), 20-50 mg/kg (487/1525 potilasta), 51-100 mg/kg (269/1525 potilasta) ja > 100 mg/kg (392/1525 potilasta).
Verenhukan mukaan luokiteltuna traneksaamihappo (kokonaisannos 20-50 mg/kg) vähensi leikkauksen jälkeistä verenhukkaa 300-600 ml:n, 601-900 ml:n ja > 900 ml:n kontrolliryhmän verenhukkaluokissa 134 ml:lla, 256 ml:lla ja 370 ml:lla verrattuna kontrolliryhmän keskimääräiseen verenhukkaan, joka oli vastaavasti 487 ml:aa, 761 ml:aa ja 1060 ml:aa. Keskimääräinen verenhukan säästö prosentteina ilmaistuna oli 27,1 % luokassa 300-600 ml, 33,9 % luokassa 600-900 ml ja 34,4 % luokassa > 900 ml. Vaikka absoluuttinen ero leikkauksen jälkeisessä verenhukassa kasvoi verenhukkaluokkien mukaan, prosentuaalisen vähenemisen samankaltaisuus edellä mainituissa eri luokissa viittaa siihen, että samaa annosta voidaan käyttää sekä matalan että korkean riskin kirurgisissa toimenpiteissä.
37 tutkimuksesta 35:stä raportoi myös verensiirron suhteellisen riskin verrattuna kontrolliin. Traneksaamihapon (20-50 mg/kg kokonaisannos) aiheuttama suhteellinen riskin väheneminen oli 28 % (RR = 0,72 . Traneksaamihapon (12-150 mg/kg kokonaisannos) aiheuttama verensiirron suhteellinen kokonaisriskin väheneminen oli 29 % (RR = 0,71 ).
Tulokset meta-analyysistä, jossa yhdistettiin 22 tutkimusta ja tarkasteltiin hallitsemattoman verenvuodon aiheuttamaa uusintaleikkauksen riskiä, osoittivat, että suurimmassa verenhukkaluokassa (> 900 ml) traneksaamihappopotilaiden riskin pieneneminen lumelääkkeeseen verrattuna oli 3,3 %. Keskimäärin traneksaamihappo poistaa hallitsemattoman verenvuodon vuoksi tehtävän uusintaleikkauksen tarpeen yhdellä potilaalla 33:sta.
Aikuisten polven totaaliproteesileikkaus.
Vertaisarviointiin perustuvasta julkaistusta kirjallisuudesta tunnistettiin kuusitoista prospektiivista, satunnaistettua, lumelääkkeellä tai ei-aktiivisella aineella kontrolloitua tutkimusta. Näistä 16 tutkimuksesta 11 yhdistettiin, jotta voitiin määrittää traneksaamihapon teho leikkauksen jälkeisen verenhukan (ensisijainen tulos) ja verensiirtoriskin (toissijainen tulos) vähentämisessä polven totaaliproteesipotilailla. Ainoastaan ”duplikaatit mukana” -meta-analyysi tehtiin arviona traneksaamihapon vaikutuksesta leikkauksen jälkeiseen verenhukkaan polven totaaliproteesin yhteydessä. 11 tutkimukseen kuului 365 traneksaamihappoa saanutta potilasta ja 390 ei-aktiivista kontrollipotilasta.
Tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden keski-ikä vaihteli 65 ja 77 vuoden välillä. Naisten ja miesten suhde oli 65,9 % vs. 34,1 %. Leikkauksessa käytettiin täytettyä kiristyssidettä ja leikkauskohdan verenpoistoa. Käytettiin sekä sementoituja että sementoimattomia proteeseja. Potilaita ohjeistettiin lopettamaan aspiriinin käyttö 1-14 päivää ennen leikkausta. Kaikki potilaat saivat leikkauksen jälkeen alhaisen molekyylipainon hepariinia (LMWH) tai aspiriinia tromboosien ehkäisemiseksi. Kolme tutkimusta 16:sta ilmoitti, että potilaat saivat fysioterapiaa leikkauksen jälkeisestä ensimmäisestä päivästä alkaen. Traneksaamihappoa annettiin ennen kiristyssiteen vapauttamista kaikissa meta-analyysiin sisältyneissä tutkimuksissa.
Meta-analyysiin sisältyneistä 365 traneksaamihappoa saaneesta potilaasta 34,5 % potilaista sai traneksaamihapon kokonaisannoksen < 20 mg/kg, 43 % sai 20-50 mg/kg ja 22,5 % potilaista sai annoksen > 100 mg/kg. Yksikään potilas ei saanut traneksaamihapon kokonaisannosta välillä 51-100 mg/kg. Ryhmässä, jossa traneksaamihapon kokonaisannos oli 14-150 mg/kg, leikkauksen jälkeisen verenhukan kokonaisvähennys oli 331 ml kontrolliin verrattuna. Samanlaisia tuloksia saatiin ryhmässä, jossa kokonaisannos 20-50 mg/kg oli 345 ml, ja ryhmässä, jossa kokonaisannos > 100 mg/kg oli 359 ml, mikä viittaa samankaltaiseen tehokkuuteen näissä kahdessa hoitoryhmässä.
Kontrollin verenhukan mukaan jaoteltuna traneksaamihappoa saaneiden potilaiden leikkauksen jälkeisen verenhukan väheneminen oli 214 ml luokassa 300-600 ml ja 557 ml luokassa > 900 ml. Kontrolliryhmän keskimääräinen verenhukka oli 448 ml luokassa 300-600 ml ja 1329 ml luokassa > 900 ml, mikä vastaa 47,5 %:n ja 41,9 %:n veren säästöä. Tietoja < 300 ml:n tai 600-900 ml:n luokista ei ollut.
Meta-analyysi verensiirtoriskin suhteellisen vähenemisen määrittämiseksi käsitti 15 yhdistettyä tutkimusta, joissa oli 487 traneksaamihappoa saanutta potilasta ja 514 kontrolliryhmän potilasta. Tämän meta-analyysin tulokset osoittivat, että verensiirron saamisen suhteellinen kokonaisriski potilailla, joille annettiin traneksaamihapon kokonaisannos 14-150 mg/kg, pieneni merkitsevästi 64 % (RR = 0,36 ) verrattuna kontrolliryhmään. Tämän kokonaisannosalueen keskiarvo oli 55 mg/kg (14-150 mg/kg), ja se vastaa suositeltua 60 mg/kg:n kokonaisannosta.
Suositeltu 60 mg/kg:n kokonaisannos käsittää 15 mg/kg:n bolusannoksen ennen ihon viiltoa ja 15 mg/kg:n toistuvat annokset 8 tunnin välein. Ajoittaista annostelua suositellaan siten, että myöhemmän annostelun tarve perustuu arvioihin meneillään olevasta verenhukasta. Suurin osa potilaista tarvitsee fibrinolyyttistä suojaa ensimmäisen 24 tunnin ajan leikkauksen jälkeen. Neljäs annos 15 mg/kg voidaan antaa, jos kliinisesti merkittävää verenhukkaa havaitaan 24 tunnin kuluttua. Suositellun annoksen tehon odotetaan olevan verrattavissa 20-50 mg/kg kokonaisannoksen ja > 100 mg/kg kokonaisannoksen tehoon. Suositellun annoksen vertailukelpoisuus julkaistuissa tutkimuksissa yleisimmin käytettyyn annosteluohjelmaan, joka koostui 15 mg/kg:n bolusannoksista 8 tunnin välein alkaen välittömästi tai enintään 30 minuuttia ennen kiristyssiteen irrottamista, jolloin fibrinolyyttistä suojausta ylläpidettiin ensimmäiset 24 tuntia postoperatiivisesti, viittaa siihen, että suositeltu annos on tarkoituksenmukaisin annos perioperatiivisen fibrinolyyttisen suojauksen aikaansaamiseksi silloin, kun pääasiallinen verenhukka tapahtuu.
Aikuisten lonkan totaalinen tekonivelleikkaus.
Yksitoista prospektiivista, satunnaistettua, sokkoutettua, lumelääkkeellä tai ei-aktiivisesti kontrolloitua tutkimusta yhdistettiin meta-analyysiksi, jotta voitiin määrittää traneksaamihapon teho postoperatiivisen verenhukan vähentämisessä (ensisijainen päätetapahtuma) ja verensiirtoriskin vähentämisessä (toissijainen päätetapahtuma) lonkan totaalisen tekonivelleikkauksen yhteydessä. Lonkan totaalisen tekonivelleikkauksen yhdistettyjen tutkimusten meta-analyysiin ei otettu mukaan ”duplikaatteja”.
11:stä tutkimuksesta 10:ssä oli mukana potilaita, joille oli tehty lonkan totaalinen tekonivelleikkaus nivelrikon tai osteonekroosin hoitamiseksi, ja yksi koski potilaita, joille oli tehty lonkan tekonivelleikkaus lonkkamurtuman korjaamiseksi. Näihin 11 tutkimukseen osallistui 262 traneksaamihappoa saanutta potilasta. Näistä potilaista 203 (72,0 %) sai traneksaamihapon kokonaisannoksia 10-15 mg/kg ja loput 20-30 mg/kg. Tutkimuksissa oli 274 ei-aktiivista kontrollipotilasta. Meta-analyysissä ei ollut tutkimuksia, joissa olisi käytetty traneksaamihappoa suositellulla kokonaisannoksella 60 mg/kg.
Tutkimusten potilaiden keski-ikä vaihteli 44-73 vuoden välillä. Tutkimuksissa oli mukana yhtä paljon miehiä (48,7 %) ja naisia (51,3 %). Seitsemässä tutkimuksessa potilaita pyydettiin lopettamaan tulehduskipulääkkeiden käyttö 1-7 päivää ennen leikkausta. Näissä seitsemässä tutkimuksessa raportoitiin myös, että potilaat saivat LMWH:ta tromboosin ehkäisemiseksi. Kolmessa tutkimuksessa ilmoitettiin nimenomaisesti, että LMWH-valmistetta ei käytetty, ja yhdessä tutkimuksessa tietoja ei annettu.
Kaiken kaikkiaan traneksaamihappo (10-30 mg/kg kokonaisannos) vähensi leikkauksen jälkeistä verenhukkaa 159 ml:lla verrattuna kontrolliin. Leikkauksen jälkeinen verenhukka väheni 144 ml:lla, kun kokonaisannos oli 10-19 mg/kg, ja 239 ml:lla, kun kokonaisannos oli 20-30 mg/kg. Verenhukan väheneminen ei ollut kliinisesti merkittävää (1 yksikkö verta) niillä potilailla, jotka saivat kokonaisannoksen < 20 mg/kg, tai niillä potilailla, jotka saivat 10 mg/kg:n kerta-annoksen ilman toistuvia annoksia tai infuusiota. Näitä annoksia pidettiin riittämättöminä varmistamaan, että plasmapitoisuudet pysyvät antifibrinolyysin IC50:n tasolla tai sen yläpuolella. Verenhukan väheneminen parani, kun kokonaisannokset olivat > 20 mg/kg ja kun annokset annettiin pidemmän ajan kuluessa. Kliinisesti merkittävää verenhukan vähenemistä havaittiin vain, kun kokonaisannos oli 30 mg/kg.
Vähennykset leikkauksen jälkeisessä verenhukassa kontrolliverenhukkaluokittain olivat 119 ml luokassa 300-600 ml, 269 ml luokassa 600-900 ml ja 292 ml luokassa > 900 ml potilaille, jotka saivat traneksaamihappoa. Kontrolliryhmän verenhukan keskiarvot samoissa verenhukkaluokissa olivat 425 ml, 789 ml ja 974 ml. Trankeksaamihapolla saavutetut verenhukan säästöt olivat vastaavasti 28,0 %, 34,1 % ja 30,0 %. Nämä tulokset viittasivat siihen, että traneksaamihappo on todennäköisesti tehokkaampi potilailla, joilla on riski suurempaan verenhukkaan (> 600 ml) kuin potilailla, joilla on riski pienempään verenhukkaan.
Kymmenen tutkimuksen yhdistetyn meta-analyysin tulokset kertoivat, että traneksaamihappo (10-30 mg/kg kokonaisannos) vähensi allogeenisen verensiirron riskiä 40 % (RR: 0,60 , p = 0,001) kontrolliin verrattuna. Traneksaamihapon annosryhmät 10-19 mg/kg ja 20-30 mg/kg pienensivät verensiirron riskiä 41 % ja 42 % kontrolliin verrattuna.
Lonkan tekonivelleikkauksessa on vain vähän hyvin suunniteltuja annosvalintatutkimuksia. Kuudessa meta-analyysiin sisältyneessä tutkimuksessa ei käytetty riittävän suuria annoksia, jotta verenhukkaa olisi voitu hallita riittävästi. Julkaistut lonkan tekonivelleikkauksessa tehdyt farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että 20 mg/kg:n kokonaisannos traneksaamihappoa, joka annettiin 10 mg/kg:n aloitusannoksena, joka toistettiin 3 tuntia myöhemmin, oli liian pieni pitämään plasman 10 mikrogrammaa/ml:n pitoisuutta yllä 8 tunnin ajan. In vitro -tutkimukset osoittivat, että annosteluohjelman, joka sisältää 10 mg/kg aloitusannoksen, jota seuraa infuusiona 1 mg/kg traneksaamihappoa, pitäisi ylläpitää antifibrinolyysin IC50-arvot plasmassa tai niiden yläpuolella (ks. kohta 5.2 Farmakokineettiset ominaisuudet). Julkaistujen tutkimusten metaanalyysi viittaa siihen, että suositeltu annostelu polvileikkauksessa vähentää tehokkaasti verenhukkaa ja verensiirtojen tarvetta. Koska lonkka- ja polvileikkausten hemostaattiset vasteet ovat hyvin samankaltaisia, saman annosteluohjelman odotetaan olevan tehokas lonkkaleikkauksissa.
Pediatrinen sydänkirurgia.
Vertaisarvioidusta kirjallisuudesta tunnistettiin kuusi prospektiivista, satunnaistettua, lumelääkkeellä tai ei-aktiivisella aineella kontrolloitua tutkimusta lasten sydänkirurgiassa. Näihin kuuteen tutkimukseen kuului 247 traneksaamihapolla hoidettua potilasta, joista 130/247 sai kokonaisannoksia 20-50 mg/kg. Kolme tutkimusta, jotka edustivat 165/247 (66,8 %) traneksaamihappoa saaneista potilaista, antoi riittävästi tietoa meta-analyysiin sisällyttämistä varten. Meta-analyysiin sisällytettiin 76 ei-aktiivista kontrollipotilasta.
Tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden keski-ikä vaihteli yhdestä päivästä 15 vuoteen. Tutkimuspotilaiden keskipaino vaihteli 3-60 kg:n välillä. Potilaiden sukupuoli ilmoitettiin kahdessa tutkimuksessa, ja näistä potilaista 74,2 % (121/163) oli miehiä.
Kaikki leikkaukset tehtiin CPB:tä käyttäen. Niissä tutkimuksissa, joissa kuvattiin CPB-menettelyä, käytettiin heparinisaatiota leikkauksen aikana, joka peruutettiin protamiinilla rintakehän sulkemisen yhteydessä. Kaksi tutkimusta ilmoitti käyttäneensä verensiirtoprotokollia, kaksi tutkimusta ilmoitti, ettei käyttänyt protokollia, ja kaksi tutkimusta ei kommentoinut asiaa.
Tehon määrittämiseksi tehtiin meta-analyysejä, jotka ryhmiteltiin iän, kokonaisannoksen ja annosteluohjelman mukaan. Traneksaamihapon vaikutuksesta postoperatiiviseen verenhukkaan sydänleikkauksissa tehtiin 2 meta-analyysiä (”duplikaatit poistettu” ja ”duplikaatit sisällytetty”). Jäljempänä esitetyt tulokset traneksaamihapon ja lumelääkekontrollin välisistä vertailuista ovat ”duplicates removed” -meta-analyysin tuloksia.
Potilaiden jakautuminen ikäryhmittäin oli 2,9 % < 2-vuotiailla, 56,6 % 2-4-vuotiailla ja 40,5 % > 4-vuotiailla. Ryhmiteltynä traneksaamihapon kokonaisannoksen mukaan 17 % sai < 20 mg/kg, 80 % sai 20-50 mg/kg ja 3 % sai > 100 mg/kg. Yleisin annosteluohjelma oli yksittäinen leikkausta edeltävä annos (50 %), seuraavaksi yleisin annosteluohjelma koostui leikkausta edeltävästä annoksesta ja leikkauksen jälkeisestä annoksesta (32 %) ja harvinaisin annosteluohjelma koostui leikkausta edeltävästä annoksesta ja ylläpitoannoksesta (18 %).
Leikkauksen jälkeinen verenhukka (40-220 mg/kg kokonaisannos) väheni 9,0 ml/kg . Kun annettiin kokonaisannos 20-50 mg/kg, kontrolliryhmän keskimääräinen verenhukka oli 36,8 ml, mikä merkitsi 31 %:n verensäästöä traneksaamihappoa saaneilla potilailla.
Ikäryhmittäin traneksaamihapon aiheuttama leikkauksen jälkeisen verenhukan väheneminen oli 14,1 ml/kg < 2-vuotiailla, 10,7 ml/kg 2-4-vuotiailla ja 10,8 ml/kg > 4-vuotiailla verrattuna kontrolliin. Kontrolliryhmän keskimääräiset verenhukka-arvot olivat 37,9 mL/kg, 39,2 mL/kg ja 31,6 mL/kg < 2-vuotiaiden, 2-4-vuotiaiden ja > 4-vuotiaiden ryhmäluokissa. Tämä vastaa 28,2 %:n, 27,5 %:n ja 44,6 %:n verensäästöä, p = 0,3, p = 0,001 ja p = 0,03.
Vain yhdessä kolmesta tutkimuksesta raportoitiin riittävät tiedot verensiirtoriskin vähenemisen analysoimiseksi. Tämän tutkimuksen mukaan yhdistetty traneksaamihappohoito (kokonaisannos 18-50 mg/kg) vähensi pakattujen punasolujen (RBC) käyttöä 24 tunnin aikana 5,0 ml/kg lumelääkkeeseen verrattuna. Yhden tutkimuksen, jota ei otettu mukaan meta-analyysiin, tulokset osoittivat, että leikkauksen jälkeinen verenhukka väheni 29 % lapsilla, joiden paino oli < 15 kg, mutta pakattujen RBC-verirakkuloiden tarve oli suurempi traneksaamihappoa saaneilla potilailla kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla (ks. taulukko 9). Meta-analyysissä ei tutkittu verensiirron suhteellista riskiä traneksaamihappo- ja kontrollipotilailla.
Koska meta-analyysin validiteetti on kyseenalainen pienten potilasmäärien vuoksi, tuloksia on tulkittava varovaisesti. Asiaankuuluvien kliinisten tutkimusten tulokset voivat olla informatiivisempia, kun niitä tarkastellaan yksitellen, ja niistä on esitetty yhteenveto taulukossa 9.
Ainoastaan yhdessä meta-analyysiin sisältyvässä tutkimuksessa tarkasteltiin traneksaamihapon eri annosten vaikutusta postoperatiiviseen verenhukkaan ja verituotteiden tarpeeseen. Tässä tutkimuksessa 150 lasta, 30 per ryhmä, jaettiin seuraaviin viiteen ryhmään: ryhmä A: kontrolliryhmä (joka ei saanut lainkaan traneksaamihappoa); ryhmä B: joka sai 50 mg/kg traneksaamihappoa anestesian induktiossa; ryhmä C: 10 mg/kg induktiossa, jota seurasi infuusio 1 mg/kg/h; ryhmä D. Ryhmä A: kontrolliryhmä (joka ei saanut traneksaamihappoa): Ryhmä E: 20 mg/kg induktion yhteydessä ja protamiinin jälkeen.
Näistä neljästä traneksaamihappoa saaneesta ryhmästä ryhmä D (kolminkertainen annos) sai parhaat tulokset (leikkauksen jälkeisen verenhukan väheneminen 16 ml/kg ja veren säästöprosentti 44 %). Tätä seurasi ryhmä E (kaksinkertainen annos), ja ryhmä B (yksi bolusannos) osoitti huonoimpia tuloksia (leikkauksen jälkeisen verenhukan väheneminen 5 ml/kg ja veren säästöprosentti 14 %), eli tehokkain hoito oli hoito, joka sisälsi 10 mg/kg induktiohoidon yhteydessä, 10 mg/kg ohitusleikkauksen yhteydessä ja 10 mg/kg protamiinin jälkeen (ks. tulokset taulukossa 9).
Suositeltu annos, kokonaisannos 20 mg/kg, joka annetaan 10 mg/kg:n bolusannoksena ennen leikkausta ja 10 mg/kg:n toistuvana bolusannoksena CPB:n jälkeen, on samanlainen kuin aikuisten sydänkirurgiassa käytetty annos. Tämä on yleisimmin käytetyn annosalueen 20-50 mg/kg sisällä. Annosteluohjelma vastaa myös aikuisten sydänkirurgiassa saatuja tietoja, jotka osoittivat, että parhaat tulokset saavutettiin annosteluohjelmalla, joka sisälsi leikkausta edeltävän annoksen, jota seurasi toistuva annos, jotta plasman antifibrinolyyttiset pitoisuudet säilyisivät leikkauksen aikana (ks. kohta 4.4 Erityisvaroitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Pediatrinen käyttö; kohta 4.2 Annostus ja antotapa, Pediatrinen sydänkirurgia).