Tutkimusasetelma

Tämä oli 12 viikkoa kestänyt rinnakkaisryhmäinen yksisokkotutkimus keskivaikean tai vaikean masennuksen hoitoon tarkoitetusta ruokavaliointerventiosta (tutkimusprotokolla ks. ). Tämä tutkimus rekisteröitiin Australian ja Uuden-Seelannin kliinisten tutkimusten rekisteriin (ANZCTR): (ACTRN12612000251820) ennen rekrytoinnin aloittamista. Osallistujia rekrytoitiin kahdesta paikasta: Barwon Health Geelongissa ja St. Vincent’s Health Melbournessa (Victoria, Australia) kolmen vuoden aikana. Osallistujat satunnaistettiin saamaan joko ruokavaliotukea tai sosiaalista tukea (”ystävystyminen”). Molempien ryhmien osallistujat suorittivat arvioinnit ennen ohjelman aloittamista (lähtötilanne), ja ensisijaiset ja toissijaiset tulokset mitattiin ohjelman päättyessä (12 viikkoa, ensisijainen päätepiste). Tutkimuksen toteuttamiselle saatiin hyväksyntä St. Vincent’sin ja Barwon Healthin tutkimuseettisiltä toimikunnilta (Human Research Ethics Committees of St. Vincent’s and Barwon Health). Kaikilta osallistujilta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus sen jälkeen, kun he olivat saaneet täydellisen kuvauksen tutkimuksesta. Tutkimusprotokolla laadittiin Standard Protocol Items -standardin mukaisesti: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) -ohjeiden mukaisesti. Ensisijaisia ja toissijaisia tuloksia koskevien havaintojen raportointi tehtiin Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010 -ohjeiden ja niiden laajentamisen ei-farmakologisiin hoitoihin mukaisesti.

Osallistujat

Sisäänottokriteerit

Kelpoisuuskriteereihin kuuluivat osallistujat, jotka olivat seulonnassa: vähintään 18-vuotiaita ja kykenivät antamaan tietoon perustuvan suostumuksen; täyttivät menestyksekkäästi mielenterveydenhäiriöiden diagnostiikka- ja tilastokäsikirjan (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4. painos.; DSM-IV-TR) suurten masennusjaksojen (major depressive episode, MDE) diagnostiset kriteerit; saivat vähintään 18 pistettä Montgomeryn ja Åsbergin masennuksen arviointiasteikolla (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS); ja saivat enintään 75 pistettä 104:stä mahdollisesta pistemäärästä australialaisia elintarvikkeita varten muokatussa ruokavalion seulontatyökalussa (Dietary Screening Tool, DST). DST täytettiin ”huonon” ruokavalion laadun vahvistamiseksi ennen osallistumista. Tätä seulontatyökalua käytettiin tiettyjen elintarvikkeiden tavanomaisen päivittäisen tai viikoittaisen saannin määrittämiseksi. Laajasti määriteltynä osallistujien oli raportoitava ravintokuitujen, vähärasvaisten proteiinien sekä hedelmien ja vihannesten vähäisestä (vähäisestä) saannista ja makeisten, lihajalosteiden ja suolaisten välipalojen runsaasta saannista. Jos osallistujat saivat masennuslääkehoitoa tai olivat psykoterapiassa, heidän oli oltava samassa hoidossa vähintään kaksi viikkoa ennen satunnaistamista. Osallistujien oli oltava helposti saatavilla 12 viikon ajan, ja heillä oli oltava kyky syödä elintarvikkeita ohjeiden mukaisesti, eivätkä uskonnolliset, lääketieteelliset, sosiokulttuuriset tai poliittiset tekijät estäneet osallistumista tai ruokavalion noudattamista.

Hylkäyskriteerit

Osallistujat eivät olleet osallistumiskelpoisia, jos heillä oli: (1) samanaikainen diagnoosi kaksisuuntainen mielialahäiriö I tai II; (2) kaksi tai useampi epäonnistunut masennuslääkehoitokokeilu nykyisen MDE:n osalta; (3) tiedossa oleva tai epäilty kliinisesti epävakaa systeeminen sairaus; (4) raskaus; (5) uuden psykoterapian tai farmakoterapian aloittaminen kahden edeltävän viikon aikana; (6) vakavat ruoka-aineallergiat, -intoleranssit tai -vihamielisyyksien aiheuttamat allergiat, intoleranssit tai vastenmielisyyksien aiheuttamat allergiat ja vastenmielisyyksien aiheuttamat allergiat tai vastenmielisyyksien aiheuttamat allergiat, intoleranssit tai vastenmielisyyksien aiheuttamat allergiat tai vastenmielisyyksien aiheuttamat allergiat tai allergioiden aiheuttamat allergiat ja vastenmielisyyksien aiheuttamat allergiat, intoleranssit tai allergioiden aiheuttamat allergioiden aiheuttamat allergiat, allergiat tai allergiat.

Otoksen rekrytointi

Tutkimukseen osallistujien tunnistamiseen käytettiin yhteisöpohjaisia rekrytointistrategioita, mukaan lukien lentolehtiset lääketieteellisissä odotushuoneissa, apteekeissa ja yliopistojen kampuksilla; uutiskirjeet; ja yhteydenpito mahdollisiin lähetteenlähteisiin (esimerkiksi yleislääkäreihin, yksityispsykiatreihin ja paikallisiin psykiatrisiin laitosyksiköihin). Rekrytointistrategioina käytettiin myös mediahaastatteluja ja mainoksia sosiaalisessa mediassa (esim. Twitter, Facebook), Googlessa, paikallisissa sanomalehdissä ja radioasemilla. Eettisen toimikunnan vaatimukset edellyttivät, että suunnitellusta interventiosta oli kerrottava selkeästi, ja mainoksissa todettiin: ”Kokeilemme ruokavalioon keskittyvän koulutus- ja neuvontaohjelman vaikutusta, joka voi auttaa parantamaan masennusoireita”.

Interventiot

Ruokavaliotuki

Ruokavaliointerventio sisälsi kliinisen ravitsemusterapeutin antamaa yksilöllistä ravitsemusneuvontaa ja ravitsemusneuvontaan liittyvää tukea, mukaan lukien motivoivaa haastattelua, tavoitteenasettelua ja tarkkaavaisuuteen perustuvaa syömistä kliinisen ravitsemusterapeutin antamaa tukea, jolla tuettiin suositellun ruokavalion optimaalista noudattamista. Tämä koostui RO:n ja CI:n kehittämästä ”ModiMedDiet”-ruokavaliosta, joka perustui Australian ruokavaliosuosituksiin ja Kreikan aikuisten ruokavaliosuosituksiin ja vastaa aiempia ruokavaliosuosituksiamme masennuksen ehkäisemiseksi. Pääpaino oli ruokavalion laadun parantamisessa tukemalla seuraavien 12 keskeisen elintarvikeryhmän kulutusta (suositeltavat annokset suluissa): täysjyväviljat (5-8 annosta päivässä), vihannekset (6 päivässä), hedelmät (3 päivässä), palkokasvit (3-4 viikossa), vähärasvaiset ja makeuttamattomat maitotuotteet (2-3 päivässä), raa’at ja suolaamattomat pähkinät (1 päivässä), kala (vähintään 2 viikossa); vähärasvaista punaista lihaa (3-4 viikossa), kanaa (2-3 viikossa), kananmunia (enintään 6 viikossa) ja oliiviöljyä (3 ruokalusikallista päivässä), samalla kun vähennetään ”ylimääräisten” elintarvikkeiden, kuten makeisten, puhdistettujen viljojen, paistetun ruoan, pikaruoan, lihajalosteiden ja sokeripitoisten juomien saantia (enintään 3 viikossa). Punaviinin tai valkoviinin kulutus, joka ylitti 2 tavallista juomaa päivässä, ja kaikki muu alkoholi (esim. väkevät alkoholijuomat, olut) sisällytettiin ”ylimääräisten” elintarvikkeiden ryhmään. Henkilöitä kehotettiin valitsemaan mieluiten punaviiniä ja juomaan sitä vain aterioiden yhteydessä. ModiMedDiet-ruokavalion koostumus oli seuraava: proteiini 18 % kokonaisenergiasta (E); rasva 40 % E:stä; hiilihydraatit 37 % E:stä; alkoholi 2 % E:stä; kuidut/muut 3 % E:stä. Ruokavalio suunniteltiin helposti noudatettavaksi, kestäväksi, maukkaaksi ja kylläiseksi. Henkilöitä kehotettiin nauttimaan ruokavaliota ad libitum, koska interventiossa ei keskitytty painonpudotukseen. ModiMedDiet-ruokavalion pisteytysmenetelmä on samanlainen kuin PREDIMED-ruokavaliossa ja Framingham Offspring Cohort -ryhmässä käytetyt menetelmät. Se on kriteeripohjainen ruokavalion pisteytys, jossa käytetään ennalta määriteltyjä absoluuttisia tai normatiivisia tavoitteita tiettyjen ruoka-aineiden kulutukselle yksilön ominaisuuksista riippumatta. Se kehitettiin ModiMedDiet-ruokavalion (kuten edellä) muodostavien 11 elintarvikeryhmän komponenttien suositeltujen saantisuositusten perusteella, ja pistemäärän teoreettinen enimmäisarvo on 120.

Osallistujat saivat seitsemän yksilöllistä, noin 60 minuuttia kestävää ruokavaliotukitilaisuutta, jotka antoi akkreditoitu ravitsemusterapeutti; ensimmäiset neljä tilaisuutta pidettiin viikoittain ja loput kolme tilaisuutta kahden viikon välein. Ensimmäisellä tapaamiskerralla ravitsemusterapeutti teki ruokavaliohistorian tavanomaisen ravinnonsaannin arvioimiseksi. Osallistujille annettiin tukevaa kirjallista tietoa, joka oli suunniteltu erityisesti interventiota varten ja joka auttoi heitä noudattamaan ruokavaliota. Jotta osallistujat saisivat esimerkkejä annoskokoja ja altistumista suositelluille elintarvikkeille, heille annettiin myös ruokakori, joka sisälsi ruokavalion pääkomponentit sekä reseptejä ja ateriasuunnitelmia. Myöhemmissä istunnoissa käytettiin motivoivan haastattelun tekniikoita, ja osallistujia rohkaistiin asettamaan henkilökohtaisia tavoitteita.

Sosiaalinen tuki

Sosiaalisen tuen kontrollitilanne sisälsi manuaalisesti laaditun ”ystävyyssuhdeprotokollan”, jossa käytettiin samaa käyntiaikataulua ja pituutta kuin ruokavaliotuen interventiossa. Koulutettu henkilökunta keskusteli osallistujaa kiinnostavista neutraaleista aiheista, kuten urheilusta, uutisista tai musiikista, tai jos osallistujat kokivat keskustelun vaikeaksi, osallistuivat vaihtoehtoisiin aktiviteetteihin, kuten kortti- tai lautapeleihin, tarkoituksena pitää osallistuja sitoutuneena ja myönteisenä. Näin toimitaan ilman, että käytetään tekniikoita, joita käytetään erityisesti tärkeimmissä psykoterapian malleissa. Tutkimusavustajat suorittivat tässä tutkimuksessa manuaalisesti ohjatun koulutuksen ja osallistuivat myös roolipeliharjoituksiin protokollan johdonmukaisen toteuttamisen varmistamiseksi. Ystävähoito pyrkii kontrolloimaan neljää tekijää: aikaa, asiakkaan odotuksia, terapeuttista liittoa ja terapeutin tekijöitä, kun sitä verrataan RCT:n interventioryhmään, ja sitä käytetään usein kontrolliolosuhteena psykoterapiaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa. Sosiaalisen tuen kontrolliryhmän osallistujille annettiin elokuvaliput korvauksena heidän ajastaan ja osallistumisestaan tutkimukseen, ja heille tarjottiin osallistumista ryhmämuotoiseen ravitsemusneuvontaan tutkimuksen päättyessä.

Arvioinnit ja tutkimustulokset

Kun osallistujat katsottiin kelvollisiksi, he täyttivät 7 päivän ruokapäiväkirjan ja Cancer Council of Victoria -ruokailutiheyskyselylomakkeen , lähtötason arviointia edeltävällä viikolla. Osallistujat kävivät paikallisella patologian klinikalla antamassa paastoverinäytteet ennen lähtötilanteen arviointia ja satunnaistamista.

Alkutilanteen ja seurannan arvioinnit

Tiedot lähtötilanteen ja seurannan arvioinneista on raportoitu muualla . Lyhyesti, ensisijaiset ja toissijaiset päätetapahtumat kuvattiin seuraavissa kohdissa.

Primäärinen lopputulos

MADRS-mittaria käytettiin arvioimaan masennusoireiden muutosta lähtötilanteessa ja ensisijaisessa päätetapahtumahetkellä 12 viikon kuluttua. MADRS on haastattelijan arvioima mittari, joka koostuu 10 kohdasta, joista jokainen mitataan 6-pisteisellä asteikolla (pistemäärät vaihtelevat välillä 0-60, ja korkeammat pistemäärät kuvaavat suurempaa oireiden vakavuutta). Sen on todettu olevan vankka ja psykometrisesti luotettava masennusoireiden mittari.

Sekundaariset tulokset

Sairaaloiden ahdistuneisuus- ja masennusasteikko (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) annettiin kyselylomakkeena itseraportointiin. Mielialan arviointiin käytettiin Profile of Mood States (POMS) -mittaria , ja oireiden muutosta lähtötilanteesta loppupisteeseen arvioitiin Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) -asteikolla. Maailman terveysjärjestön WHO:n hyvinvointiasteikkoa (WHO-5) ja yleistä itsetehokkuusasteikkoa käytettiin hyvinvoinnin ja itsetehokkuuden arviointiin. Lisäksi kerättiin kliinisiä tietoja, kuten pituus, paino ja vyötärönympärys, ja laskettiin painoindeksi (BMI). Osallistujilta kysyttiin myös seuraavaa: tupakoivatko he tällä hetkellä (kyllä/ei), oliko heillä jokin sairaus (fyysinen tai psyykkinen) ja minkä tahansa käyttämänsä lääkkeen nimi ja annos. Nykyinen fyysisen aktiivisuuden taso arvioitiin käyttämällä International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) -pisteitä, jotka kuvaavat MET-minuutteja (Metabolic Equivalent of Task) viikossa. Kullekin osallistujalle laskettiin MET-kokonaispistemäärä, joka muodostui kävelyn, kohtalaisen ja raskaan liikunnan MET-pistemäärien yhteenvedosta. Ruokavalion laatua arvioitiin ModiMedDiet-pisteytyksellä, joka perustui tärkeimpien elintarvikeryhmien (täysjyväviljan, vihannesten, hedelmien, palkokasvien, pähkinöiden, kalan, vähärasvaisen punaisen lihan, kananlihan, vähärasvaisten maitotuotteiden, kananmunien, oliiviöljyn ja ekstranauhojen) kulutukseen, ja se esitellään yksityiskohtaisemmin yhdessä ruokavaliostrategian kanssa tulevassa julkaisussa. Ruokavaliota arvioitiin 7 päivän ruokapäiväkirjojen avulla lähtötilanteessa ja loppupisteessä molemmissa ryhmissä, jotta voitiin selvittää ruokavaliomuutokset ja suositellun ruokavalion noudattaminen; tämä tehtiin arvioimalla muutosta ModiMedDiet-pistemäärässä, joka perustuu keskeisten elintarvikeryhmien kulutukseen. Lisäksi arvioitiin biomarkkereita, mukaan lukien plasman rasvahapot, paastoglukoosi, kokonais- ja HDL- ja LDL-kolesteroli sekä triglyseridit.

Otoksen koko

Alkuperäinen otoskokoa koskeva laskelmamme vaati 88 henkilöä ryhmää kohti, olettaen 15 prosentin poistuman, ja 8 ennustetta. Yhden hännän analyysissä, jossa tyypin I virhe tai alfa on asetettu 0,05 tasolle, tutkimuksen teho olisi ollut 80 % todellisen eron havaitsemiseksi arviointiasteikon pistemäärissä ruokavalio- ja ystävyysryhmien välillä, jos vaikutuskoko olisi ollut 0,15 tai suurempi MADRS:ssä.

Satunnaistaminen

Satunnaistamissekvenssi luotiin tietokoneella riippumattoman henkilön (OD) toimesta käyttäen 2 × 2 -lohkosuunnitelmaa. Järjestys tallennettiin salasanalla suojattuun taulukkolaskentataulukkoon, ja ryhmät koodattiin A ja B. Satunnaistamisjärjestystä hallinnoivat tutkimuksen ravitsemusterapeutit tai ”ystävät”, jotta varmistettiin, että mielenterveysarvioinneista vastaavat tutkimusavustajat olivat sokeita osallistujien ryhmäjaoille, eikä satunnaistamisaikatauluun ja ryhmäjaon koodaukseen päässyt missään vaiheessa käsiksi arviointeja suorittavat tutkimusavustajat tai biostatistikko (SC). Lähtötilanteen tapaamisen päätteeksi ravitsemusterapeutti/hoitajavastaava tapasi osallistujan yksityisesti ja ilmoitti hänelle ryhmäjakonsa, jotta tutkimusavustajien sokeus säilyisi.

Sokkoutus

Vaikka osallistujien täydellinen sokeuttaminen olosuhteisiin tässä tutkimuksessa ei ollut mahdollista, käytettiin useita strategioita harhan riskin vähentämiseksi. Ensinnäkin osallistujille annettiin vain osittaista tietoa tutkimuksen hypoteesista; sosiaalisen tuen kontrolliehtoa kutsuttiin nimellä ”ystävystyminen”, ja tutkimusavustajat korostivat sosiaalisen tuen ja mielenterveyden välistä yhteyttä kiinnostavana lopputuloksena; ja sekä interventio- että sosiaalisen tuen kontrolliryhmään kuuluville osallistujille tarjottiin vakiomuotoista hoitoa, jolloin kaikki osallistujat kävivät tapaamisissa samassa paikassa ja samassa muodossa sekä samankaltaisen keston ja tiheyden mukaan. Kaikki yhteydenpito osallistujien ja tutkimushenkilöstön välillä interventiojakson aikana (esim. aikatauluun liittyvät huolenaiheet, interventiota koskevat kysymykset) tapahtui suoraan osallistujien ja heidän ”kliinikkonsa” välillä. Osallistujia ohjeistettiin selkeästi ottamaan yhteyttä vain henkilökohtaisesti ravitsemusterapeuttiin/hoitajiin ja välttämään yhteydenpitoa tutkimusavustajaan, ja ravitsemusterapeutti/hoitajat tarkistivat ääniviestit päivittäin, jotta vältyttäisiin tahattomalta yhteydenpidolta tai tiedottamiselta osallistujien jakamisesta. Tutkimusavustajilla ei ollut suoraa yhteyttä osallistujiin intervention aikana. Loppuarvioinnit järjesti ravitsemusterapeutti tai ystävä, ja tutkimusavustajat pysyivät sokeina olosuhteille tulosten loppuarvioinnissa. Ennen arviointia osallistujia muistutettiin olemaan paljastamatta, mihin ryhmään heidät oli sijoitettu. Tilastolliset analyysit suoritti ulkopuolinen tilastotieteilijä (SC), joka oli sokea ryhmäjakoon nähden ennen analyysiä.

Tietoanalyysit

Asianalyysit suoritettiin kansainvälisen yhdenmukaistamiskonferenssin E9 tilastollisten periaatteiden mukaisesti. Riippumattomien otosten t-testejä ja khiin neliö (χ 2) -analyysejä käytettiin vertailtaessa osallistujia, jotka suorittivat ja jotka eivät suorittaneet 12 viikkoa kestäneen tutkimuksen loppuun.

Hyväksyttiin intentio-to-treat (ITT) -analyysit. Ensisijainen tehoanalyysi perustui ryhmien välisiin eroihin ensisijaisen lopputulosmittarin (MADRS) keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta 12 viikkoon; nämä analyysit suoritettiin käyttäen suunniteltuja vertailuja rajoitettuun maksimaaliseen todennäköisyyteen (REML) perustuvalla sekavaikutusmalliin perustuvalla toistettujen mittausten (MMRM) lähestymistavalla. MMRM-mallissa hoito ja arviointitilaisuus sekä hoitoryhmän ja arviointitilaisuuden välinen vuorovaikutus sisällytettiin kiinteinä tekijöinä. MMRM-lähestymistapa on ensisijainen menetelmä kliinisten tutkimusten tietojen käsittelyssä psykiatriassa. MMRM-menetelmien etuna on, että kaikki saatavilla olevat osallistujatiedot sisällytetään malliin. Suunnitellessamme MMRM:n käyttöä teimme a priori oletuksen, että puuttuvat tiedot olivat satunnaisesti puuttuvia (MAR); testasimme kuitenkin näitä oletuksia herkkyysanalyyseissä (kuten jäljempänä). Toeplitiz-kovarianssirakennetta käytettiin mallintamaan eri tilaisuuksissa tehtyjen havaintojen välisiä suhteita. Suunniteltuja vertailuja, joissa käytettiin MMRM:ää, tehtiin myös tarkasteltaessa ryhmien välisiä eroja toissijaisten lopputulosmittareiden keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta 12 viikkoon. Cohenin d-arvo vaikutuksen koon mittarina laskettiin havaittujen tietojen perusteella. MMRM-malleilla tehtiin täydentäviä herkkyysanalyysejä, joissa otettiin huomioon asiaankuuluvat sekoittavat muuttujat, kuten sukupuoli, koulutus, fyysinen aktiivisuus, lähtötilanteen BMI ja lähtötilanteen ModiMedDiet-pisteet. Kaikissa hoidon vaikutuksia koskevissa testeissä käytettiin alfatasoa 0,05 ja ilmoitettiin 95 prosentin luottamusvälit. Pearsonin tuotosmomenttikorrelaatiot laskettiin sen määrittämiseksi, korreloivatko MADRS-pisteiden muutokset biomarkkereiden muutoksiin. Kovarianssianalyysi (ANCOVA) toteutettiin, jotta voitiin arvioida ryhmäjaon ja ModiMedDiet-ruokavalion noudattamisen muutosten välisiä vuorovaikutuksia MADRS-pisteisiin 12 viikon kohdalla, sovittamalla MADRS-arvot lähtötilanteessa. Vaikka tunnustimme lisääntyneen tyypin 1 virheiden mahdollisuuden, koska kaikkien ensisijaisten ja toissijaisten tulosten raportoidut vertailut olivat ennalta suunniteltuja vertailuja, jotka määritettiin etukäteen ja dokumentoitiin tutkimussuunnitelmassa, emme tehneet mukautuksia moninkertaisten vertailujen varalta.

Tarkkuusanalyysit

Vertailimme demografisia tietoja, terveydentilaa kuvaavia mittareita, tämänhetkistä hoitoa, ruokavalion laatua ja psykologisia mittareita lähtökohtatilanteessa osallistujien, joilla oli täydelliset seurantatiedot, ja niiden osallistujien välillä, joilla oli seurannassa puuttuvia tietoja, khiin neliö -testiä käyttäen kategorisille tiedoille ja t-testien avulla jatkuville mittauksille. Jotta voitiin testata satunnaisesti puuttuvien tietojen (MAR) poikkeavuutta, tärkeimpiin lopputuloksiin sovellettiin painotettua herkkyysanalyysiä, jossa käytettiin valintamallia (Selection Model Approach). Lyhyesti sanottuna, kun tiedot oli laskettu MAR:n mukaisesti (n = 5), parametrien estimaatit kustakin lasketusta tietokokonaisuudesta painotettiin uudelleen, jotta otettiin huomioon, että tiedot eivät puuttuneet satunnaisesti (MNAR). Valitut vakioarvot, joita käytettiin lisättäväksi imputoituihin puuttuviin tietoihin MNAR:n huomioon ottamiseksi, olivat MAR-oletusten mukaisen päätulosvertailun keskivirheen kertoimia (esim. 1,6). Tulostemme kestävyyden arvioimiseksi tarkasteltiin erilaisia MAR-oletuksista poikkeamisen asteita, joissa oletettiin uskottavia arvoja, jotka vaihtelivat 10*SE:stä -8*SE:hen.