Prader-Willin oireyhtymä (PWS) on perinnöllinen sairaus, joka johtuu isäperäisten geenien ilmentymiskadosta kromosomin 15 kromosomin 15 alueella 15q11-q13. Oireyhtymän pääpiirteisiin kuuluvat vastasyntyneen hypotonia, imeväisiässä esiintyvät ruokintaongelmat, tyypilliset kasvonpiirteet, älyllinen kehitysvammaisuus, käyttäytymismuutokset, GH:n puutos, hypogonadismi ja hyperfagia. Hyperfagia johtaa varhaisessa iässä lihavuuden kehittymiseen, joka yhdessä komplikaatioidensa kanssa on PWS:n tärkein sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy.1

PWS on johtava lihavuuden geneettinen syy. Tästä huolimatta se on harvinainen sairaus, jonka esiintyvyys on noin 1:10 000-1:30 000 väestössä.1 Sen vuoksi se voitaisiin siirtää harvinaisten sairauksien ryhmään, jossa yritetään herättää muutamien ihmisten mielenkiinto. Kyseessä on kuitenkin äärimmäisen lihavuuden malli, jonka pääpiirre on hyperfagia, ja siksi se on erinomainen malli ruokahalua säätelevien monimutkaisten mekanismien tutkimiseen.

PWS-tautia sairastavilla lapsilla on perinteisesti raportoitu olevan kaksi erilaista ravitsemuksellista vaihetta: imeväisikäinen ensimmäinen vaihe, jolle on ominaista ruokailu- ja kasvuvaikeudet, ja toinen vaihe, jossa hyperfagia alkaa ja johtaa lihavuuden kehittymiseen. Prosessi on kuitenkin monimutkaisempi kuin miltä näyttää, ja viime vuosina on raportoitu jopa seitsemästä eri vaiheesta.2 Näistä vaiheista on huomattava, että toisin kuin voisi vaikuttaa, painonnousu edeltää hyperfagiaa ja alkaa siis ennen kuin kalorien saanti lisääntyy.

Lisäksi PWS-tautia sairastavilla henkilöillä verrattuna lihaviin ja terveisiin kontrollihenkilöihin saanti on jatkuvaa ja tasaista ilman hidastuvuutta, joten ruuan syönti kestää kauemmin. He lopettavat syömisen myöhemmin ja ovat taas nälkäisiä aikaisemmin. Avain näyttäisi olevan pikemminkin kylläisyyden puute kuin liiallinen ruokahalu.3

Yliherkkyyttä säätelevistä perifeerisistä signaaleista voidaan todeta, että erilaisia peptidejä ja hormoneja on tutkittu viime vuosikymmeninä PWS-potilailla, aikuisilla ja lapsilla sekä paasto- että postprandiaalisissa olosuhteissa. Mikään niistä ei voi yksinään selittää hyperfagiaa, mutta todennäköisesti monilla niistä on merkitystä sen kehittymisessä. Esimerkiksi PWS:ssä raportoitujen korkeiden greliinipitoisuuksien, oreksigeenisen hormonin, normalisoinnin somatostatiinihoidolla ei ole osoitettu vähentävän syömistä näillä potilailla.4 Vastaavasti, vaikka sekä paastonaikaiset että postprandiaaliset haiman polypeptidipitoisuudet (anoreksigeeninen peptidi) ovat alhaiset PWS:ää sairastavilla henkilöillä, tämän peptidin infuusion tulos on kiistanalainen.5

Muiden anoreksigeenisesti vaikuttavien suoliston peptidien, kuten GLP-1:n ja kolekystokiniinin, osalta ei ole havaittu eroja PWS:ää sairastavien henkilöiden ja kontrollihenkilöiden välillä.6 PWS:n ja muiden anoreksigeenisesti vaikuttavien peptidien, kuten peptidi YY:n, haiman polypeptidin tai amyliinin, välinen suhde on niin ikään monimutkainen. Joissakin tutkimuksissa on pystytty osoittamaan, että peptidi YY:n paastotasot ovat laskeneet ja että postprandiaalinen vaste on lyhentynyt, mikä voi osaltaan vaikuttaa kylläisyyden puuttumiseen ja liittyä myös greliinin vähenemisen puuttumiseen.7 Tähän mennessä PWS-lasten amyliinitasoja on testattu vain yhdessä tutkimuksessa8 , jossa raportoitiin, että niiden pitoisuudet ovat alhaiset nauttimisen jälkeen verrattuna liikalihaviin kontrolliryhmiin, mikä voi osaltaan vaikuttaa kylläisyyden puuttumiseen. Aivoperäisen neurotrofisen tekijän (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) tasot PWS-lasten keskuudessa on raportoitu yhdessä tutkimuksessa.9 BDNF on neurotrofiini, joka osallistuu hermosolujen kehitykseen ja plastisuuteen, ja sen on arveltu vaikuttavan ruokahalun säätelyyn estämällä oreksigeenisten hormonien toimintaa hypotalamuksen kaarevassa ytimessä. Edellä mainitussa tutkimuksessa PWS:ää sairastavilla lapsilla havaittiin alhaisia BDNF-pitoisuuksia paastonaikana verrattuna lihaviin ja terveisiin kontrolleihin.

Keskeisellä tasolla post mortem -tutkimuksissa havaittiin PWS:ää sairastavilla PWS:ää sairastavilla henkilöillä hypotalamuksen paraventrikulaarisen ytimen oksitosiinia erittävien neuronien (joilla on anoreksigeeninen rooli) lukumäärän ja tilavuuden vähenemistä terveisiin henkilöihin verrattuna.10 Muissa tutkituissa neuropeptideissä ja reseptoreissa, kuten neuroneissa NPY/AGRP tai POMC/CART, ei ole havaittu muutoksia. Neurokuvantamistutkimuksissa on myös havaittu eroja adenohypofyysin korkeudessa PWS-potilailla verrattuna terveisiin koehenkilöihin, takimmaisen aivolisäkkeen radiografista puuttumista tai muita aivolisäkemuutoksia.11

Viime vuosina funktionaalinen neurokuvantaminen PET:n ja magneettikuvauksen kaltaisia tekniikoita käyttäen on avannut uusia mahdollisuuksia tutkia aivoalueita, jotka ovat osallisina ruokahalun säätelyssä. Niinpä PWS-tautia sairastavilla henkilöillä on todettu, että saannin jälkeiseen kylläisyydentunteeseen liittyvät alueet eivät aktivoidu riittävästi ja että nälkään ja motivaatioon liittyvät alueet (hippokampus ja orbitofrontaalinen aivokuori) aktivoituvat lisääntyneesti, kun tarkastellaan hyperkalorista ruokaa verrattuna hypokaloriseen ruokaan.12 Näyttää siltä, että näiden alueiden aktivoituminen PWS:ssä ei ole epänormaalia ainoastaan vastauksena ruokaärsykkeisiin tai postprandiaalisessa tilassa, vaan myös perustilassa, jossa on raportoitu heikentynyttä yhteenkytkettävyyttä saantiin ja palkitsemiseen osallistuvien aivoalueiden välillä.

Kuten aiemmin todettiin, mikään näistä mekanismeista ei voi selittää PWS:ssä esiintyvää ylensyöntiä yksinään. Hyperfagia heijastaa todennäköisesti useiden ruokahalun esto- ja kylläisyydenhallintajärjestelmien toimintahäiriöitä. Tulevina vuosina odotetaan saatavan lisätietoa ruokahalun säätelyyn osallistuvista perifeerisistä signaaleista, erityisesti niistä, joista nyt on saatavilla vähemmän tietoa, sekä funktionaalisista neurokuvantamistutkimuksista saatavaa lisätietoa prosessiin osallistuvista aivoverkostoista. Näin ollen, vaikka yhä useampi palapelin osa tunnetaankin, monia paloja on luultavasti vielä löydettävänä, ja vielä tärkeämpää on löytää niihin liittyvät mekanismit.