Haasteita endofenotyyppien käyttökelpoisuudelle

Koska diagnoosit saadaan rutiininomaisesti kliinisessä hoidossa ja psykopatologisessa tutkimuksessa, ne ovat helposti saatavissa ilman lisäkustannuksia. Endofenotyyppimittaukset sitä vastoin edellyttävät tyypillisesti ammattitaitoisen henkilökunnan suorittamaa intensiivistä laboratorioarviointia, jossa käytetään kalliita ja aikaa vieviä menettelyjä, jotka ovat mahdollisesti vastenmielisiä osallistujille. Kustannus-hyötyanalyysin perusteella voidaan päätellä, että geenien löytämisen helpottamiseksi endofenotyypeillä on oltava ominaisuuksia, jotka tekevät niiden käytöstä kustannustehokasta. Ihannetapauksessa niiden olisi oltava geneettisesti yksinkertaisempia kuin kliinisten fenotyyppien, jolloin niiden geneettinen rakenne olisi helpommin havaittavissa. Niiden pitäisi myös liittyä geneettisiin variantteihin, joilla on suuri vaikutus, mutta siitä, kuinka suuri vaikutus on tarpeen, jotta geneettisestä variantista olisi käytännön hyötyä, voidaan keskustella. Jos vaikutukset ovat samaa suuruusluokkaa kuin kliinisissä fenotyypeissä havaitut vaikutukset, tarvitaan yhtä suuria mutta paljon vaikeammin hankittavia konsortiopohjaisia meganäytteitä, mikä on todennäköisesti käytännön este.

Kollegani ja minä poimimme 17 endofenotyyppiä viidestä elektrofysiologisesta pöytäkirjasta, mukaan lukien spontaani päänahan rekisteröimä elektroenkefalografinen aktiivisuus, aivojen tapahtumiin liittyvät potentiaalit visuaalisen ärsykkeen erottelutehtävässä, antisaccade-silmäseurantaan perustuva estävän hallinnan mittaaminen, puolustavan hätkähdyksen silmä-silmäblinkkirefleksin emotionaalinen modulaatio ja sympaattisen hermoston kiihottuneisuusindeksin indikoima sähkösähköinen aktivaatio . Käytimme samoja a priori -analyysejä kaikille 17 endofenotyypille ja julkaisimme tulokset samanaikaisesti, jotta vältettäisiin monet ongelmat, joiden uskotaan aiheuttavan toistamattomia tieteellisiä tuloksia. Käytimme seulomatonta, epidemiologista näytettä, johon kuului yli 4900 kaksos- ja perheosallistujaa ja joka edusti laajalti Minnesotan osavaltion väestöä. Näin ollen tulokset eivät olleet riippuvaisia mielivaltaisesti asetetuista sisäänotto- tai poissulkukriteereistä, jotka voivat vaikeuttaa toistettavuutta. Tutkimme yleisiä ja harvinaisia variantteja ja teimme empiirisesti ohjattuja, löydöksiin perustuvia analyysejä sekä myös hypoteesipohjaisia ehdokasgeenien ja yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) analyysejä.

”SNP:n periytyvyyttä” arvioitiin genominlaajuisen kompleksisen ominaisuuden analyysin avulla, mikä vahvisti, että sukuun liittymättömillä yksilöillä, joilla oli sama endofenotyyppi, oli yhteisiä SNP:tä. Tästä voidaan päätellä, että tässä tutkimusnäytteessä tutkitut endofenotyypit olivat periytyviä ja että niiden geneettinen signaali voitiin havaita tutkituissa SNP:issä. Emme kuitenkaan pystyneet vahvistamaan mitään kirjallisuudessa aiemmin raportoituja havaintoja. Voimakkain havaitsemamme vaikutuksen koko koski antisaccade-virhettä, ja vaikka vaikutus oli epäilemättä paisunut, se selitti alle 1 % antisaccade-estokontrollin varianssista. P300-tapahtumaan liittyvä potentiaali – positiivinen aivoaaltojen poikkeama, joka tapahtuu noin 300 ms odottamattoman tapahtuman jälkeen – on yhdistetty yli puoleen tusinaan eri häiriöön, ja se on yksi eniten tutkituista ja validoiduista endofenotyypeistä. P300:n osalta havaitsemamme suurin vaikutuskoko edellyttäisi yli 20 000 yksilön otosta, jotta genomin laajuinen merkitsevyys saavutettaisiin. Tulimme siihen tulokseen, että yksikään endofenotyypeistämme ei liittynyt geneettisiin variantteihin, joiden vaikutuskoko oli suuri. Endofenotyyppimme osoittautuivat polygeenisesti monimutkaisiksi ominaisuuksiksi, aivan kuten kliiniset fenotyypit, joihin ne liittyvät. Tässä suhteessa ne muistuttavat paljon geneettisiä biomarkkereita, jotka liittyvät lääketieteellisesti merkityksellisiin olosuhteisiin, kuten kolesterolitasoon, luun mineraalitiheyteen, painoindeksiin ja sydämen sykkeeseen .

Lukuun ottamatta leposykettä, johon ei ole kiinnitetty juuri lainkaan huomiota mahdollisena endofenotyyppinä, mutta jonka lääketieteelliset biomarkkeritutkijat ovat onnistuneesti liittäneet geneettisiin variantteihin, ei ole yhtään psykiatrista endofenotyyppiä, jolla olisi laajalti hyväksyttyjä todennettuja geneettisiä variantteja . Emme voi sanoa, että tällaista löydöstä ei koskaan ilmaantuisi, mutta voimme sanoa, että on epätodennäköistä, että pienen otoksen ja liian pienen tehon tutkimusstrategian loputon jatkaminen sillä odotuksella, että se tuottaa jonkinlaisen läpimurto geneettisen oivalluksen. Kymmeniin tuhansiin lukeutuvien otoskokojen avulla meidän pitäisi pystyä selvittämään endofenotyyppien geneettistä rakennetta, mutta kustannukset ovat todennäköisesti huomattavasti suuremmat kuin ne, jotka liittyvät kyselylomakkeisiin ja haastatteluihin perustuviin toimenpiteisiin.